TOCILIZUMAB: el programa de desarrollo clínico más extenso en AR

1. TOCILIZUMAB: el programa de desarrollo clínico más extenso en AR 5,000 4,000 3,000 Pacientes incluidos (N) 2,000 1,000 0 TOCILIZUMAB1 Humira3 Enbrel3 Remicade3 Orencia3 Pacientes incluidos en estudios clínicos para la primera solicitud de licencia biológica • Antes de la aprobación: • > 4.000pacientes con AR tratados con TOCILIZUMAB 1. • Consistió en dos estudios Fase II, cinco Fase III y dos estudios de extensión en abierto, realizado en 39 países , con una distribución geográfica equilibrada • Aspectos clave biológicos y clínicos identificados en una amplia variedad de poblaciones de pacientes con AR 1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-en6.pdf [20090331]2 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326]3http://www.emea.europa.eu [20090326]

2. 2 El programa Fase III más extenso en AR en una amplia variedad de poblaciones de pacientes 1Jones G et al Ann Rheum Dis2009 (Manuscrito aceptado para publicación). 2Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 3Genovese M et al Arthritis Rheum2008;58(10):2968–80. 4Emery P et al Ann Rheum Dis2008;67(11):1516–23. 5Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14

3. ***61 ***59 ***56 ***44 ***38 ***32 ***21 ***13 20 50 70 20 50 70 20 50 70 20 50 70 Placebo+ DMARD N=413 8 mg/kg+ DMARD N=803 8 mg/kg+ MTX N=205 8 mg/kg+ MTX N=398 3 Población fallo a FARMEs: Respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a la semana 24 70% 60% 50% 40% 27 27 30% 25 ***22 20% 10 11 9 10% 3 2 2 0% ACR 20 50 70 20 50 70 Placebo+ MTX N=204 Placebo+ MTX N=393 ***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326]

4. ACR20 ACR50 ACR70 60% *** 50% 50% 40% *** *** 30% 29% Responders, % 30% 17% 20% ** 12% 10% 10% 5% 4% 1% 0% Placebo+ MTX(N=158) 4 mg/kg+ MTX(N=161) 8 mg/kg+ MTX(N=170) Placebo+ MTX(N=158) 4 mg/kg+ MTX(N=161) 8 mg/kg+ MTX(N=170) Placebo+ MTX(N=158) 4 mg/kg+ MTX(N=161) 8 mg/kg+ MTX(N=170) También en población con fallo a Anti-TNFs, mejoría en términos de respuesta ACR **p<0.01***p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos en este estudio habían fallado al menos a 2 tratamientos anti-TNF y únicamente en una baja proporción de los mismos el fallo fue debido únicamente a toxicidades del tratmiento anti-TNF

5. 5 Wk 243 Wk 241 Wk 244 Monoterapia DMARD IR Wk 242 DMARD IR Anti TNF IR 33.6% ***27.5% 30.1% 30.2% 13.5% 12.1% 7.6% 1.7% 3.4% 4 mg/kg+ MTX n=156 8 mg/kg+ MTX n=171 PBO+ MTX n=212 4 mg/kg+ MTX n=304 8 mg/kg+ MTX n=315 MTXmono n=284 8 mg/kgmono n=286 PBO +DMARD n=322 8 mg/kg+ DMARD n=716 Las tasas de remisión DAS28 son consistentemente altas en los distintos perfiles de pacientes en la Semana 24 50% Odds ratio: 5.8 (95% CI 3.3─10.4) P =0.0001 40% *** 30% 20% 10% 0.8% 0% PBO+ MTX n=121 1Smolen JS et alLancet2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum2008;58(10):2968-80 3Emery P et al Ann Rheum Dis2008;67(11):1516-23 4Jones G et al Ann Rheum Dis2009 ***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD

6. Único fármaco biológico aprobado que ha demostrado superioridad en monoterapia frente MTX : Tasas de respuestas ACR en la semana 24 *MTX naïve 100 • =14.9 MTX (n= 190) 90 TOCILIZUMAB 8 mg/kg (n= 191) 80 68.6 • =11.8 70 60 53.7 • =13.0 Pacientes con respuesta ACR (%) 50 45.0 40 33.2 27.2 30 20 14.2 10 0 ACR70 ACR20 ACR50 *Subgrupo de pacientes nunca expuestos a MTX. Jones G et alAnn Rheum Dis2009 (Manuscrito aceptado para publicación).

7. 7 Superioridad en monoterapia frente a MTX: Remisión DAS28 50 (IC al 95%) = 5,8 (3,3–10,4) 40 33.6 30 Tasa de remisión DAS28 (%) 20 12.1 10 0 MTX 24 semanas1(n= 286) TOCILIZUMAB 8 mg/kg24 semanas1(n= 284) 1Jones G et alAnn Rheum Dis2009 (Manuscrito aceptado para publicación). *Pacientes en la ampliación en abierto.

8. 8 La mejoría en signos y síntomas ocurre de forma rápida MTX TOCILIZUMAB 8 mg/kg 40 30 20 10 0 Sem 2 Sem 4 RADIATE 3 Media de la respuesta ACR20 en el tiempo Las respuestas ACR20 se vieron ya en 2 semanas en todas las poblaciones de pacientes No tratados/sin MTX* FARME-IR TNF-IR 40 40 30 30 Pacientes (%) 20 20 10 10 0 0 Sem 2 Sem 4 Sem 2 Sem 4 AMBITION 1 TOWARD 2 = infusiones 1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación)2Genovese et alArthritis Rheum2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 9873Emery P et al Ann Rheum Dis2008;67(11):1516–23. *Sin MTXpreviamenteo en los 6 meses previos a la aleatorización.

9. 9 Normalización rápida y mantenida de la PCR En pacientes con enfermedad activa grave (DAS28 ~6,7) en el momento basal, TOCILIZUMAB normalizó la PCR en >90% de los pacientes antes de 2 semanas Placebo + FARME MTX 3.5 TOCILIZUMAB 8 mg/kg 3.0 TOCILIZUMAB 8 mg/kg + FARME 2.5 2.0 PCR, media (mg/dl) 1.5 1.0 0.5 LSN = 0,3 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (semanas) = infusiones LSN = límite superior de la normalidad Genovese et alArthritis Rheum2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 987

10. 35 35 30 30 25 25 Tender joint count 20 20 15 15 8 12 20 16 12 0 8 4 20 24 0 16 4 10 10 Semana Semana Mejoría rápida del recuento articular:Tender joint counts: OPTION y TOWARD (ITT) Control TCZ 4 mg/kg TCZ 8 mg/kg 24 1Smolen JS et alLancet2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum2008;58(10):2968-80

11. Las tasas de remisión DAS28 aumentan con el tiempo a las 52 semanas en pacientes con RI a MTX: estudio LITHE. Placebo + MTX (n=393) RoACTEMRA 8 mg/kg + MTX (n=398) 70 60 p<0.0001 p<0.0001 47 50 40 33 Patients (%) 30 20 8 10 4 (n=211) (n=315) (n=151) (n=269) 0 24 52 Week Numbers in parentheses are the total numbers of patients who reached the time points and had valid assessments*DAS28 <2.6 Kremer J, et al.Ann Rheum Dis 2009;68 (Suppl 3):122. Data on file, F. Hoffmann-La Roche clinical study report: LITHE.

12. Un mayor numero de pacientes alcanza la remision (DAS28 <2.6) con el paso del tiempo 3500 100 Patients achieving LDA Patients with valid assessments 3000 2889 Proportion of patients achieving LDA 2839 80 2658 2446 2500 2385 2886 2231 2104 Patients, % 60 2168 1961 2000 Patients (n) 1754 Patients (%) 1546 1500 40 1211 1009 1000 940 916 1046 1047 1050 837 959 951 681 830 20 571 722 510 500 563 344 330 214 22 0 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 W eek

13. 13 Mejoría rápida y sostenida del cansancio: Clínicamente significativa después de la 1 ª infusión Placebo + FARME TCZ 8 mg/kg + FARME 9 8 7 6 DCMI=4.0 5 Cambio en la FACIT--Fatiga 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) DCMI, Diferencia clínica mínimamente importante Smolen J Intern J Rheum Dis 2008; 11(Suppl 1):A258abP2E-01

14. Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población del estudio OPTION: ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 16 16 Inicial <13 x103 mg/dl* Inicial 13 x103 mg/dl* 15 15 14 14 Hemoglobina (x103 mg/dL) 13 13 12 12 11 11 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) 14 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97 * Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina

15. TOCILIZUMAB inhibió significativamente la progresión radiológica en la Semana 52 p<0,0001 Placebo + MTX (n= 393) 1.2 1.1 TOCILIZUMAB 8 mg/kg + MTX (n= 398) 1.0 p<0,0001 0.8 0.7 74%inhibición p< 0,01 0.6 Media del cambio con respecto al valor basal 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.1 0 Puntuación Sharp– Genant total Puntuación de la erosión Puntuación del EEA Kremer JM et al Arthritis Rheum2008;(SUPPL):59 ab L14 EEA = estrechamiento del espacio articular

16. B A C Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0.001 2.5 p<0.01 p<0.001 1.96 2.0 p<0.01 p<0.001 71% Cambio medio desde la situación basal 1.5 p<0.01 1.24 81% 1.0 0.72 0.58 0.37 0.34 0.5 0.24 0.22 0.15 0 A B C A B C A B C TSS Indice de Erosión Indice de Estrechamiento del espacio articular n= 294 343 353 n= 294 343 353 294 343 353 n= Fleischmann R. et al. Arthritis Rheum 2009;60(10 Suppl); S238 (ab637) A los 2 años, se mantiene la inhibición de la progresión radiográfica Cambio desde la situación basal en el indice Total Sharp-Genant (TSS)(Extrapolación lineal – excluidos datos de post-rescate and post-retirada)

17. Resumen y conclusiones eficacia TCZ es un fármaco muy eficaz para la AR1-5. Tasas de remisión consistentes en todo tipo de pacientes (MTX naïve, fallo a MTX, fallo a FAME, fallo a anti-TNF), tanto en monoterapia como combinado con MTX u otros FAMEs no biológicos1-5. Único biológico que ha demostrado superioridad a MTX en monoterapia4. Acción rápida y que aumenta con el tiempo7-8 Eficacia sobre: signos y síntomas, calidad de vida e inhibición del daño estructural1-5. Gran efecto sobre reactantes de fase y anemia inflamatoria1-5 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 2Genovese M et al Arthritis Rheum2008;58(10):2968–80. 3Emery P et al Ann Rheum Dis2008;67(11):1516–23. 4Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). 5Kremer JM et alArthritis Rheum2008;(SUPPL):59 ab L14. 6Boers y cols. 2009 (Manuscrito en preparación). 7Smolen JS et alArthritis Rheum2008;58(9SUPPL):S532 Ab 989. 8Ficha Técnica:< http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf>[20090326] .

18. El mayor programa en Fase III en AR que investiga todas las poblaciones de pacientes N=2,562 Incluidos en la fase de extensión a fecha de Octubre 20076 N= 2.715 completaron el estudio 24-sem signos y síntomas :AMBITION (N=673)1 MTX-naïve/6 m MTX-free DMARD-IR 24-sem signos y síntomas :TOWARD (N=1,220)2 TNF-IR 24-sem signos y síntomas:RADIATE (N=499)3 24-sem signos y síntomas:OPTION (N=623)4 MTX-IR 2-años daño estructural:LITHE (ongoing, N=1,196)5 1. Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2009 [epub]. 2. Genovese M, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:2968–2980. 3. Emery P, et al. Ann Rheum Dis2008; 67:1516–23. 4. Smolen J, et al.Lancet 2008; 371:987–997. 5. Roche. Data on file. 6. van Vollenhoven RF, et al.ACR 24–29 October 2008; Poster 1670. Total N= 4.205 pacientes incluidos IR= respuesta inadecuada

19. Pacientes expuestos

20. Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos farmacodinámicos • Perfil de seguridad evaluado en el mayor y más completo programa clínico fase III realizado con un agente biológico • Las reacciones adversas más frecuentes con Tocilizumab fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y niveles aumentados de ALT1. • La tasa de infección grave por 100 PA fue de 5,3 para Tocilizumab y 3,9 para FAME1. • Sin aumentar en el tiempo (tasa de 3,9 por 100 PA en estudios a largo plazo)1 • Similares a la observadas con anti-TNFs (5,32 por 100 PA)2,3 • Bajas tasas de infecciones oportunistas1 1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf 2Van Vollenhoven RF et al Arthritis Rheum 2008;58(SUPPLE9): S784-5;Abs 1670 3DDixon WG et al. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368-76.

21. Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos farmacodinámicos • Se observaron elevaciones transitorias de transaminasas, neutropenia transitoria e hiperlipidemia, efectos relacionados con el mecanismo de acción de Tocilizumab1. • En general, estas alteraciones no se tradujeron en manifestaciones clínicas y fueron en su mayoría reversibles. • Neutropenia grado III en ~ 3,0% de los pacientes, habitualmente transitoria y sin asociación a infecciones • Sin incremento de los episodios cardiovasculares, con normalización de niveles lipídicos bajo tratamiento con agentes hipolipemiantes • Elevaciones transitorias de ALT/AST en el 6,5% de pacientes (1,5% en rama placebo+FAME) • Recomendaciones para su seguimiento y manejo descritas en ficha técnica1 1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf

22. Tocilizumab: Inhibición de la IL-6 • Primer inhibidor de IL-6, citoquina más abundante en el sinovium reumatoide y factor clave en la inflamación crónica y la inmunidad • Fármaco eficaz con elevadas tasas de remisión consistentes en diferentes perfiles de pacientes. • Único biológico que ha presentado superioridad frente a MTX en monoterapia • Rápido inicio de acción y eficacia incremental en el tiempo • Beneficios adicionales en manifestaciones sistémicas de la AR (anemia, fatiga) • Perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre como manejar los efectos farmacodinámicos observados con este fármaco