Prof.Dr.Juan R Cortés

1. NuevasEstrategiasAntitrombóticas en la Prevención del AccidenteCerebro Vascular en la Fibrilación Auricular Prof.Dr.Juan R Cortés

2. Fibrilación auricular (FA) • La FA es el trastorno más frecuente del ritmo cardíaco1 • Aproximadamente 25% de las personas desarrollan FA a lo largo de la vida 1 • Afecta a >10% de personas > de 80 años1 • En 2007, 6,3 millones de personas en EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y Reino Unido vivían con una FA diagnosticada2 • Con el envejecimiento de la población es previsible que esta cifra se duplique en 30 años3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

3. Incremento global del número de pacientes con Fibrilación Auricular Olmsted County Data, 2006 (asume incremento en la incidencia de FA) 15.9 15.2 16 Olmsted County Data, 2006(no asume futuros incrementos de la incidencia de FA) 14.3 13.1 14 11.7 Estudio ATRIA, 2000 12 10.2 12.1 11.7 11.1 8.9 10 10.3 7.7 9.4 8 Pacientes con FA (millones) 6.7 8.4 5.9 7.5 5.1 6 6.8 6.1 5.6 5.61 5.42 5.1 5.16 4 4.78 4.34 3.80 3.33 2 2.94 2.66 2.44 2.26 2.08 0 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Year WPA2009-report.pdf. Accessed July 2011.

4. Mecanismos principales del ACV isquémico Enfermedad de pequeños vasos 15–20% Enfermedad de grandes vasos 10–24% ACV Cardioembólico 20–30% Criptogénico 20–40%* Otro ~5% FA paroxística no detectada? *Consistente con estimación de la prevalencia de FA no diagnosticada 1. Adams HP et al. Stroke 1993;24:35–41; 2. Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429; 3. Northwest Geriatric Education Center. http://depts.washington.edu/nwgec/Educational_Resources/stroke_module.pdf. Accessed July 2011

5. En los pacientes con FA el riesgo de padecer un ACV aumenta cinco veces Estudio Framingham (N=5,070) 60 Tasa de riesgo = 4.8 p<0.001 50 40 Incidencia de ACV/1000 individuos, a 2 años, ajustada por edad. 30 20 10 0 Individuos Sin FA Individuos Con FA Wolf PA et al, 1991.

6. El Riesgo de ACV es independente del tipo de Fibrilación Auricular Proporción de pacientes con ACV isquémico durante el primer año de seguimiento (%) (n=708) (n=886) (n=1,126) (n=1,170) Nieuwlaat R et al.Eur HeartJ 2008;29:1181–1189

7. Riesgos de la Fibrilación Auricular

8. Costo de salud del ACV producido por Fibrilación Auricular Se estimaque el 44 % del costo del tratamiento de la FA lo generanlashospitalizaciones. “La FA es un factor predictor de mayores costos en los cuidados del ACV, por su influencia en la severidad de las secuelas. “ Los costos de un ACV producido por FA son aproximadamente el doble de los ACVs de otra causa. Es importante tener en cuenta los costos asociados con el cuidado del paciente que padeció un ACV cuando se deciden estrategias para prevenir el mismo. A Pharmacoeconomic Perspective on Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Journal of Managed Care 16(10 Suppl. S):S284 S290,01/11/2010

9. Detección • El ECG de superficie muestra intervalos R-R absolutamente irregulares • No pueden distinguirse ondas P en el ECG de superficie • El ciclo auricular (cuando es visible), por ejemplo en el intervalo entre dos activaciones auriculares, es usualmente variable y < 200 ms • Esto debe durar al menos 30 segs en una tira de ritmo para ser considerado FA

10. La progresión de la FA essecundaria a los cambiosestructurales de la aurícula (cambioseléctricos, contráctiles , remodeladoatrial) Primer episodio diagnosticado de FA Paroxística (usual ≤48 horas) Persistente (>7 días o requiere cardioversión) Persistente de larga duración (>1 año) Permanente (aceptado) Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429

11. Puntaje de CHADS2 y riesgo de ACV en pacientes con FA Suma de puntos *Por 100 pacientes - año sin terapia antitrombótica. Gage BF et al, 2001.

12. Guías para la terapia preventiva según la estratificación de riesgo de CHADS2 *Tasa de ACV sin terapia antitrombótica. #de acuerdo con las guías ACC/AHA/ESC 2006 y ACCP 2008. Fuster V et al, 2006.

13. Escala de CHA2DS2-VASc y riesgo de ACV en pacientes con FA Suma de puntajes Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429 *O disfunción sistólica moderada a severa (Fey ≤40%)

14. Guías ESC 2010: Selección de pacientespara ACO CHADS2 score ≥2* *ICC, HTA, edad >75 años, diabetes mellitus, ACV/AIT/ ES (2 points) #Otros factores de riesgo no-mayores clinicamente relevantes: Edad 65–74, sexo femenino, enfermedades vasculares No Si Considerar otros factores de riesgo# Edad ≥75 años No Si Otros factores de riesgo# ≥2 OAC No Si Otro factor de riesgo# (1) OAC (o ASA) Si No Nada (o ASA) Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429

15. Guías ESC 2010: HAS-BLED para evaluar el riesgo de sangrado Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100

16. El riesgo de sangrado mayor aumenta con el puntaje HAS-BLED (p=0.007) FA - Cohorte de la Euro Heart Survey HAS-BLED score Pisters R et al, 2010.

17. Historia del tratamiento Parenteral UFH: antithrombin-dependent inhibition of FXaand thrombin in 1:1 ratio 1930s VKAs: indirectly affect synthesisof multiple vitamin K-dependent coagulation factors Oral 1940s Parenteral LMWH: antithrombin-dependent inhibitionof FXa >thrombin 1980s Parenteral DTIs 1990s Parenteral Indirect FXa inhibitors DTIs 2000s Oral Direct FXa inhibitors Oral UFH, unfractionated heparin; FXa, Factor Xa; VKAs, vitamins K antagonists; LMWH, low molecular weight heparin; DTIs, direct thrombin inhibitors Alban. Eur J Clin Invest 2005; Link. Circulation 1959; Maraganore et al. Biochemistry 1990

18. Descubrimiento de la Warfarina Karl Paul Link Journal Biologic Chemistry–1940 Primera descripción de dicumarol–1941 Aprobado como rodenticide –1952 Anticoagulación oral

19. Anticoagulación oral Advantages and Disadvantages of NOACs Toda droga que logre mayor nivel de prevención (menor tasa de tromboembolismo) será potencialmente más hemorrágica (menor seguridad terapéutica) SANGRADO EFECTO TERAPEUTICO Ventajas Desventajas

20. Prevención de ACV en la FA: AVKs vs placebo. Reducción del riesgo de tromboembolismo en la FA Año del Estudio Reducción del riesgo relativo (95% IC) AFASAK I, 1989; 1990 SPAF I, 1991 BAATAF, 1991 CAFA, 1991 SPINAF, 1992 EAFT, 1993 All trials (n=6) 100% 50% 0 –50% –100% A favor de AVK A favor de placebo Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–867

21. La Warfarina fue significativamente más efectiva que la combinación ASA + clopidogrel ACTIVE-W : Los pacientes con FA y ≥1 factor de riesgo adicional Cumulative risk of stroke 10 0.05 Clopidogrel/ASA RR 1.44p=0.0003 RR=1.72 (1.24–2.37), p=0.001 Warfarin 8 0.04 5.60 6 0.03 RR 1.10 p=0.53 Annual incidence (%) Cumulative hazard rates Clopidogrel + ASA 3.93 4 0.02 2.42 2.21 Warfarin 2 0.01 0 0 0 0.05 1.0 1.5 Primary endpoint* Major bleeding Years Number at risk Clopidogrel + ASA 3,335 3,168 2,419 941 Warfarin 3,371 3,232 2,466 930 *Composite of stroke, non-CNS embolism, myocardial infarction and vascular death ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators et al. Lancet 2006;367:1903–1912

22. Los AVKs se asocian con mayor sangrado, particularmente entre los pacientes más añosos • Consecutive admitted patients with AF who started warfarin were identified from January 2001 to June 2003 and followed for 1 year • Patients had to be ≥65 years of age, have established care at the study institution, and have their warfarin managed on site 0.10 Age 80 years 0.08 Age <80 years 0.06 Cumulative incidence with major haemorrhage 0.04 0.02 0.00 0 100 200 300 400 Days on warfarin Hylek EM et al. Circulation 2007;115:2689–2696

23. VKAs: La relaciónbeneficio/riesgomejora con la edad Net clinical benefit: events prevented per 100 person-years 2.34 ≥85 1.29 3.30 75–84 0.44 1.40 1.00 0.11 65–74 –0.37 0.40 Age, years –0.25 <65 –0.65 0.08 –1 –0.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 0 Worse with warfarin Better with warfarin Singer DE et al. Ann Intern Med 2009;151:297–305

24. Ventajas y desventajas de los VKAs Advantages and Disadvantages of NOACs Desventajas Ventajas

25. Ventajas y desventajas de los VKAs Advantages and Disadvantages of NOACs Estrecha ventana terapeutica Requiere monitoreo de rutina Desventajas Ventajas 1. Ansell J et al. Chest 2008;133:160S–198S; 2. Nieuwlaat R et al. Am Heart J 2007;153:1006–1012; 3. Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638–645; 4. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2005;26:2422–2434; 5. Waldo A et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1729–1736

26. 16 12 Observed 14 Observed 10 Predicted Predicted 12 95% CI 8 10 95% CI Stroke rate per 100 patient-years Stroke rate per 100 patient-years 8 6 6 4 4 2 2 0 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 VKAs tienenunaestrechaventanaterapéutica ACV isquémico1 ACV hemorrágico1 • INR porencima de 3 se asocia con un incremento del riesgo de ACV hemorrágico • RIN debajo de 2 se asocia con un incremento del riesgo de ACV isquémico VKA-related haemorrhage is the leading cause of iatrogenic hospitalization, accounting for 13% of hospitalizations due to drug-related adverse events2 1. Amouyel P et al.Eur J Intern Med 2009;20:63–69; 2. Pouyanne P et al.BMJ 2000;320:1036

27. Ventajas y desventajas de los VKAs Advantages and Disadvantages of NOACs Elevada interaccion con drogas y alimentos Vida media prolongada Lento comienzo de acción Polimorfismos genéticos (VKORC1 y CYP2C9) Dosis Variables Estrecha ventana terapeutica Requiere monitoreo de rutina Desventajas Ventajas 1. Ansell J et al. Chest 2008;133:160S–198S; 2. Nieuwlaat R et al. Am Heart J 2007;153:1006–1012; 3. Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638–645; 4. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2005;26:2422–2434; 5. Waldo A et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1729–1736

28. Interacciones medicamentosas Decreased INR response Coumadine Package Insert US revised January 2010

29. Increased INR response

30. Ventajas y desventajas de los AVK Advantages and Disadvantages of NOACs Elevada interaccion con drogas y alimentos Vida media prolongada Lento comienzo de acción Polimorfismos genéticos  (VKORC1 y CYP2C9) Dosis Variables Estrecha ventana terapeutica Requiere monitoreo de rutina Bajo costo Antídoto Eficacia bien establecida Desventajas Ventajas 1. Ansell J et al. Chest 2008;133:160S–198S; 2. Nieuwlaat R et al. Am Heart J 2007;153:1006–1012; 3. Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638–645; 4. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2005;26:2422–2434; 5. Waldo A et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1729–1736

31. El control del RIN en la prácticaessubóptimo Retrospective, multicentre cohort study (ISAM) • 32–50% de los pacientes con FA tienen un excelente control (RIN dentro del objetivo durante >70% del tiempo) • 11–36% de los pacientes tienen un control subóptimo (RIN dentro del objetivo durante <50% del tiempo) Ansell J et al. J Thromb Thrombolysis 2007;23:83–91

32. 100 INR <2 INR 2–3 INR >3 80 60 % INRs 40 20 0 US Canada France Italy Spain El control del RIN en la prácticaessubóptimo Retrospective, multicentre cohort study (ISAM) Time in therapeutic range Ansell J et al. J Thromb Thrombolysis 2007;23:83–91

33. La fibrilación auricular en el mundo real JACC 2009 ;54:1280-1289

34. Motivos por los cuales los médicos argentinos no indican tratamiento anticoagulante. Registro RENAFA

35. Blancos en anticoagulación TF/VIIa PARENTERALES INDIRECTOS ORALES DIRECTOS X IX Los AVKs iniben la síntesishepáticavariosfactores de coagulación3 IXa VIIIa AT Va Fondaparinux Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Xa HBPM AT II AT HNF IIa Ximelagatran Dabigatran AZD 0837 Fibrinogen Fibrin Adapted from: 1. Weitz et al, 2005and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

36. ImplicanciasClínicas: comparaciónfarmacocinética *15–20mg debe ser administrada con una comida principal Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

37. ImplicanciasClínicas: comparaciónfarmacocinética *Inhibidores potentes CYP3A4 antifúngicos (ketoconazole, itraconazole,) macrólidos (claritromicina) e inhibidores de las proteasas del HIV (ritonavir) Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57, Xarelto Summary of Product Characteristics, 4 March 2011

38. Ventajas y desventajas de los nuevosanticoagulantesorales Advantages and Disadvantages of NOACs Ventajas Desventajas

39. Ventajas y desventajas de los nuevosanticoagulantesorales Advantages and Disadvantages of NOACs Amplia ventana terapeutica Mejora la adherencia Sin interacciones alimentarias Baja interaccion con drogas Rapido comienzo y terminacion de la accion No requiere monitoreo de rutina Dosis fijas Comparable eficacia y mejor seguridad Costo Falta de control de adherencia Falta de antídoto Ventajas Desventajas

42. Características Poblacionales ROCKET comparado con RE-LY y ARISTOTLE • Patel MR et al, 2011; • 2. Connolly SJ et al, 2009; • 63 Granger CB et al. 2011. ES: EmbolismoSistémico; AIT: AccidenteIsquémicoTransitorio; AVK: AntagonistaVit K

43. Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y medio de 2 años Criterio principal de valoración: ictus + embolia sistémica RE-LY® - diseño del estudio Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictus o embolia sistémica (al menos un factor de riesgo adicional) R Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día N = 6000 Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día N = 6000 Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) N = 6000 Stuart J. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151September 17, 2009

44. 35%

45. RE-LY® -Resultados Stuart J. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151September 17, 2009

46. RE-LY® -Resultados Stuart J. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151September 17, 2009

47. RE-LY® - Efectos no deseados Stuart J. Connolly et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151September 17, 2009

48. Rivaroxaban Once-daily compared with AVKs in the Prevention of Stroke and Embolism Trial in AF - 2 factores: DM, CAD, IC, HTA, Edad > 75 - 1 factor: ACV/o AIT o embolía., FA No-valvular de moderado a alto riesgo de AVE o embolía sistémica ( al menos dos factores de riesgo bajo o 1 alto riesgo ) Rivaroxaban 20mg día (15mg Cl 30-49 ml/min) N=7131 Doble Ciego WarfarinaObjetivo INR 2,5 (INR 2.0-3.0) N=7133 Doble Ciego • Estudio Clínico doble ciego • Objetivo primario: No inferiordad a la warfarina • Evento Primario: AVE + Embolía sistemica Mahaffey et al. AHA 2010

49. Análisis del estudio Preespecificados No-inferioridad (poblaciónpor protocolo, en tratamiento) Todos los pacientes que hubiesen recibido ≥1 dosis del fármaco en estudio y sin violaciones graves del protocolo; se incluyeron los eventos hasta dos días tras la última dosis de la fase doble ciego Superioridad (población de seguridad, en tratamiento) Todos los pacientes que hubiesen recibido ≥1 dosis del fármaco en estudio; se incluyeron los eventos hasta dos días tras la última dosis de la fase doble ciego Análisis adicionales: análisis por “intención de tratar” (ITT) Todos los pacientes aleatorizados, incluyendo los eventos hasta el fin del estudio Post hoc Poblaciones ITT: en tratamiento y sin tratamiento En aquellos que completaron el estudio según lo planificado, incluyendo los eventos que ocurrieron durante la transición a la fase abierta de tratamiento al final del estudio Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-91

50. ResultadodeeficaciaprimariaStroke and non-CNS Embolism Warfarin Rivaroxaban Cumulative event rate (%) HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population