Toxicit thyro dienne
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Toxicité thyroïdienne. N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT. Introduction. Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale Développement du cerveau Perturbations de la fonction thyroïdienne

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Presentation Transcript
Toxicit thyro dienne

Toxicité thyroïdienne

N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié

UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT


Introduction
Introduction

  • Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale

    • Développement du cerveau

  • Perturbations de la fonction thyroïdienne

    • Période à risque

    • Irréversibilité des effets

    • Effets à long terme

    • Troubles cognitifs

  • Cancers de la thyroïde

    • Déséquilibre hormonal

      Identification des perturbateurs endocriniens


Perturbateurs thyro diens carcinogen se thyro dienne
Perturbateurs thyroïdienscarcinogenèse thyroïdienne

7.5

2000


Toxicit thyro dienne
Plan

  • La fonction thyroïdienne

    • Les effets des hormones thyroïdiennes

    • Régulation de la fonction thyroïdienne

  • Les perturbateurs endocriniens

    • Caractéristiques

    • Cibles d’action

    • Exemple du PBDE

    • Exemple du fipronil

  • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne



Effets des hormones thyro diennes
Effets des hormones thyroïdiennes

  •  Métabolisme

    • protéines

    • glucides

    • Lipides

  • Lutte contre le froid

  • Croissance et différenciation

    • Métamorphose des amphibiens

  • Croissance et développement du fœtus et du nouveau né


Effet des hormones thyro diennes
Effet des hormones thyroïdiennes

  • Perturbation thyroïdienne et désordre neurologique

    • Rat:  disponibilité en HT maternelles au début de la gestation affectent irréversiblement la neurogenèse (J Clin Invest 2003, 111 : 1073).

    • Hypoplasie thyroïdienne lors du développement: crétinisme chez l’homme


Synth se des hormones thyro diennes

T3

T3

T4

T4

Tg

Tg

Synthèse des hormones thyroïdiennes

Iode

Capture des iodures

NIS

I-

I-

I-

Iodation des

résidus tyrosils

thyroglobuline

Na+

2 Na+

K+

Péroxydase

ATPase

TSH

désiodation

T3

T4

Cellule folliculaire

Colloïde


La fonction thyro dienne
La fonction thyroïdienne

hypothalamus

TRH

+

hypophyse

-

Transport HT

75 % TBG

20 % TTR

Albumine

TSH

+

T3

T4

foie

Métabolisme HT

UDPGT

désiodation

4. TR

±


Toxicit thyro dienne
Plan

  • La fonction thyroïdienne

  • Les perturbateurs endocriniens

    • Caractéristiques

    • Cibles d’action

    • Exemple du PBDE

    • Exemple du fipronil

    • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne


Les perturbateurs de la fonction thyro dienne
Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

  • Agents chimiques industriels ou polluants

    • Organohalogénés

      • PCB : polychlorobiphényles

      • PBDE : polybromodiphényl éther

      • Dioxines : Sevezo en 1976

    • Phtalates

    • Pesticides : insecticides organochlorés

  • Agents chimiques cosmétiques

    • Crèmes solaires

      • benzophénone

  • Produits naturels (chou, soja)

    • Flavonoïdes : génistéine

  • tabac


Propri t s de ces perturbateurs thyro diens
Propriétés de ces perturbateurs thyroïdiens

  • POP : polluants organiques persistants

  • Stabilité des molécules

    • PCB

    • dioxines

  • Accumulation dans l’environnement et dans la chaîne alimentaire

    • Caractère lipophile


Les perturbateurs de la fonction thyro dienne1
Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

  • Contamination de l’environnement

    • Air

    • Eau

    • Terre

    • sédiments

  • Contamination de l’homme et des animaux

    • Alimentation : lait, graisse, poisson

    • Inhalation : PCB, PBDE

    • Voie transcutanée


Perturbateurs endocriniens les cibles
Perturbateurs endocriniens : les cibles

hypothalamus

TRH

+

5. déiodinases

hypophyse

PCB

PBDE

Phtalates

-

2. Transport HT TTR

1. TSH

+

Perchlorate

thiouracile

6. Métabolisme HT

foie

3. T4

T3

  • NIS

  • TPO

Fipronil

PCB

Flavonoïdes : Génistéine

Dérivés thiouracile

4. TR

±

PCB


Toxicit thyro dienne
Plan

  • La fonction thyroïdienne

  • Les perturbateurs endocriniens

    • Caractéristiques

    • Cibles d’action

    • Exemple du PBDE

    • Exemple du fipronil

    • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne


Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether pbde

Br

Br

1 à 10 Br

Br

Br

Br

Br

O

Br

Br

O

Br

Br

Br

Br

Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether (PBDE)

Industrie du plastique, enjeux économiques énormes

>65 000 T/an

Contamination environnementale majeure: pollution de la chaîne alimentaire

Complexité: 2 à 10 atomes de brome. multiplicité des formes commercialisées (mélanges)

Législation européenne: forme avec 10 atomes de Brome.


Pbde et thyro de

Br

Br

Br

Br

Br

Br

O

Br

Br

Br

Br

PBDE et Thyroïde

  • Arguments d’une perturbation thyroïdienne par les PBDE

  • Observationnels

  • Corrélation entre taux hormonaux et exposition au PBDE ( faucon –phoque..)

  • Usine PBDE : hypothyroïdie homme

  • trouble du comportement de l’enfant

  • Expérimentaux

  • Inhibition de la métamorphose des batraciens

  • Rongeurs

    • forte dose et courte durée :  T4 libre

    • Activation du catabolisme hépatique des HT

    • Gestation :  HT de la progéniture

  • interaction avec protéines de transport des HT in vivo et in vitro

  • In vitro : Augmentation des effets de la T3 sur la prolifération cellulaire

  • Liaison aux récepteurs des HT


Exemple d un pesticide le fipronil
Exemple d’un pesticidele fipronil

Perturbateur thyroïdien potentiel : le fipronil

  • Famille des phénylpyrazoles

  • Insecticide le plus utilisé en France (utilisation vétérinaire)

  • Usage phytosanitaire

    interdit en France

    depuis avril 2005

Agent potentiel de carcinogenèse chez le rat


Fipronil et fonction thyro dienne
Fipronil et fonction thyroïdienne

hypothalamus

TRH

+

hypophyse

-

X

Hormone libre

TBG

TTR

Albumine

TSH

+

Hormone liée

T3

T4

foie

 Métabolisme HT

Fipronil


Toxicit thyro dienne

1000

Avant traitement

Après traitement

100

TT4 (ng/mL)

10

1

0

40

80

120

160

200

Temps (h)

Fipronil et clairance de la T4chez l’ovin

Suivi de la décroissance de la T4 avant traitement et après 14 jours de traitement

Témoin

Fipronil

Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale

chez les brebis THX


Toxicit thyro dienne
Plan

  • La fonction thyroïdienne

  • Les perturbateurs endocriniens

    • Caractéristiques

    • Cibles d’action

    • Exemple du PBDE

    • Exemple du fipronil

    • Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne


Perturbateurs thyro diens valuation toxicologique
Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique

  • Évaluation de l’exposition

    • Limites : exemple des PBDE

      • Solubilité des molécules

      • Biotransformation des composés peu connus

      • toxicocinétique

      • Dégradation des composés : UV, température

      • Méthode CG/MS


Perturbateurs thyro diens valuation toxicologique1
Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique

  • Évaluation des effets

    • TSH, T3, T4, thyroïde

    • Limites

      • Effets compensateurs

      • Modèles animaux : rat? Ex du fipronil, sulfaméthazine

  • Effets variables

    • Métaboliques

    • Comportementaux

    • Développement SNC

    • Biomarqueurs

      • Transcription de gènes


Conclusion
Conclusion

  • Importance de la fonction thyroïdienne dans l’homéostasie et le développement neurologique

  • Période à risque : vie fœtale

  • Effets à long terme de perturbateurs endocriniens : imputabilité?

  • Exposition à faible dose aux perturbateurs endocriniens

  • Marqueurs des dysfonctionnements thyroïdiens?


Les perturbateurs de la fonction thyro dienne2
Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

  • PCB : Polychlorobiphényles

    • Pyralène, arochlor

    • à partir de 1930 jusqu’en 1980 : 1 M t

    • Problème de dépollution

    • Produits ubiquitaires

      • Eau, Terre, Air

    • Chaîne alimentaire

      • Liposolubles

      • ½ vie d’élimination : plusieurs années !

    • Absorption variable en fonction de la voie d’exposition

      • Exposition professionnelle : Voie percutanée et inhalation

      • Voie digestive +++ et aérienne

      • Enfant : lait maternel

      • Problèmes cognitifs : consommation de poissons du lac Michigan


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