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晚期 GIST 的外科治疗. 中山大学附属第一医院 何裕隆. 病例:复发性小肠 GIST. 2009.2.12. 2009.2.12. 膀胱. 患者男性, 30 岁, 2009.2 月因 “ 小肠 GIST 术后 4 年复发并腹腔转移 ” 来诊 外院 CT 示腹腔、盆腔转移瘤 3 个,最大径 14.5cm. 病例:复发性小肠 GIST. 病史复习 患者 2005 年 1 月 (26 岁 ) , “ 突发性右下腹疼痛 ” 在外院拟诊 “ 急性阑尾炎 ” 探查,发现回肠肿瘤破溃出血,行肿物切除 术后病理:回肠 GIST ,直径 8cm ,核分裂 5-10/50HPF

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晚期 GIST 的外科治疗

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Presentation Transcript


Gist

晚期GIST的外科治疗

中山大学附属第一医院

何裕隆


Gist

病例:复发性小肠GIST

2009.2.12

2009.2.12

膀胱

患者男性,30岁,2009.2月因“小肠GIST术后4年复发并腹腔转移”来诊

外院CT示腹腔、盆腔转移瘤3个,最大径14.5cm


Gist

病例:复发性小肠GIST

  • 病史复习

    • 患者2005年1月(26岁),“突发性右下腹疼痛”在外院拟诊“急性阑尾炎”探查,发现回肠肿瘤破溃出血,行肿物切除

    • 术后病理:回肠GIST,直径8cm,核分裂5-10/50HPF

    • CD117+, CD34+


Gist

本例原发时恶性危险度评价

Joesuu. Human Pathology. Vol.39,No.10.2008. pp. 1416-1419


Gist

本例复发性GIST治疗决策

决 策

手术?

靶向治疗?


Gist

伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗

中位生存时间57个月

SD患者与PR患者的生存相似

84%的患者临床获益

Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632


Gist

伊马替尼治疗转移复发GIST

  • 总体获益~85%

  • 使晚期GIST中位生存期从18-24月延长到36-57月

  • 400mg/d标准剂量下副反应轻微,患者耐受良好

1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26(4): 620–625

2.Gold JS, et al. Ann Surg Oncol. 2007 Jan;14(1):134-42.

3.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32.


Gist

5月

2月

2009.4.17

2009.9.22

2009.2.12

伊马替尼 400mg/d


Gist

2009.4.17

2009.9.22

IM治疗7月

IM治疗2月


Gist

伊马替尼疗效判断

  • 按实体瘤疗效评价标准(RECIST)

    • 靶病灶长径和增加>20%--进展(PD)

  • GIST靶向治疗判效新标准--Choi

    • 结合肿瘤长径缩小≥10%和/或肿瘤密度(HU)减小≥15%的标准,其对TTP的预测能力优于RECIST标准,与PET SUVmax值相当

Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.


Choi gist

Choi标准在评价GIST疗效中应用

Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.


Choi gist1

Choi标准在评价GIST疗效中应用

  • 本例GIST按Choi标准,平均CT值下降超过15%,判效部分缓解(PR)

  • 本病例及经验显示,服药初期表现为囊性变的病灶,即使服药时间延长,其有效的表现也为囊变增加,肿瘤不会缩小甚至会有所增大


Gist

多学科讨论决定下一步治疗

转移瘤均可切除,

未侵犯重要器官和血管

  • 目前治疗有效,

  • 切除瘤灶降低耐药发生

手术探查

  • 患者腹胀显著,

  • 同意手术


Gist

2009.10.20

2009.10.28


Gist

术后治疗

  • 患者术后8天出院,恢复IM400mg/天

  • 术后瘤组织作基因突变检测:

    • KIT和PDGFRA无突变--野生型

    • 术后基线CT检查,未发现残留病灶


Gist

病例结局和回顾

  • 2010.5.4复查,未发现肿瘤再次复发

2005.1首诊

2009.

2.12

2009.

9.22

2009.

10.20

2010.

05.04

回肠GIST,

高危,破溃

开始IM400mg/d口服

IM治疗7月,PR,

决定手术

手术

复查,临床CR


Gist

总结分析:不同基因型IM反应率的差异

B2222研究

Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2003: 4342-49


Gist

不同基因型IM反应率的差异

EORTC62005研究

Percent

KIT Exon 9(n = 58)

KIT Exon 11(n = 248)

Wild Type(n = 52)

Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006:1093-103.


Gist

基因突变类型与IM疗效的关系

B2222--不同基因型与IM治疗反应不同

  • KIT 11突变患者生存获益显著优于KIT 9突变与野生型患者(中位OS尚未达到vs192周vs36周)

  • 野生型对IM治疗效果最差

OS率(%)

时间(天)

Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstract 9528


Gist

基因突变类型与IM疗效的关系

Progression-Free Survival

Overall Survival

  • EORTC62005显示,PFS和OS均显示,

  • 野生型和9突变对IM疗效接近,不如11突变患者

Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006;42:1093-1103.


Gist

基因突变类型与IM疗效的关系

Overall Survival

Progression-Free Survival

S0033研究显示,结果与EORTC62005类似

EORTC62005及S0033研究中野生型患者的疗效优于B2222相关研究,

但均显示效果不如11突变

Heinrich MC et al J Clin Oncol 2008; 26:5360-67.


Gist

OS

Exon11

N=50

野生型

N=10

PFS

Exon9

N=13

N=73

P<0.001

我院总结的结果

KIT和PDGFRA基因具体突变类型的PFS曲线图

中位PFS 45月

73例进展期GIST患者伊马替尼治疗疗效显示,野生型和11突变的患者疗效相近,显著优于9突变


Gist

总结分析(一)

  • 本例患者基因突变检测是野生型

  • 伊马替尼治疗有效,术后PFS已7月

  • 我院73例进展期GIST患者中,野生型和11突变的患者疗效相近

  • 提示我国野生型的患者对伊马替尼治疗疗效可能优于西方国家


Gist

总结分析(二)

外科手术与靶向药物在GIST治疗中的价值

Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009

Ye YJ, et al. EJSO 2009


Gist

GIST外科手术+靶向治疗的优势互补

  • TKI的出现使得手术在晚期GIST治疗中的地位发生根本变化

  • TKI治疗的有效性为临床提供了进行减瘤手术(而非以姑息为目的)的机会

注:GIST一旦出现全身性疾病进展,手术几乎不能提供生存获益;尚无证据显示,TKI+手术优于单用TKI

Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009

Ye YJ, et al. EJSO 2009


Gist

靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • TKI治疗GIST的局限性

    • 完全缓解率<5%*

    • IM原发耐药~14%,~50%2年继发耐药,>90%4年耐药进展*

    • 二线TKI治疗中位PFS仅21~24周,中位OS不超过90周*

晚期GIST单纯药物治疗难以长期获益

1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008:626-32.

2.Reichardt P, et al. ASCO Meeting Abstracts 2008: 10548 

3.Demetri GD, et al. Lancet. 2006:1329-38.


Gist

一项比较舒尼替尼与安慰剂用于伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者的III期研究7

换用舒尼替尼 :舒尼替尼III期临床研究

舒尼替尼III期研究期中分析7:

之前伊马替尼剂量≤400mg和>400mg组都从舒尼替尼中获益,HR分别是0.27和0.33

7 . Demetri G, et. al. Effi cacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial Lancet 2006; 368:1329-38


Gist

一项正在进行的舒尼替尼用于扩大人群晚期GIST患者的多中心开放性治疗应用试验——对生存的详细分析9

换用舒尼替尼:全球性扩大治疗应用试验

≤400 mg/d 中位OS为90周(n=351)

>400 mg/d 中位OS为70周(n=368)

之前用IM剂量

舒尼替尼治疗的OS估计值为75周

N=1117

之前用伊马替尼剂量≤400 mg/d的中位OS为90周,长于S0033中的81.4周

9. P. Reichardt, et al. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib (SU) in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548


Pr sd pfs os

与增加伊马替尼剂量相比,换用舒尼替尼有较高的PR, SD,PFS及OS

伊马替尼(IM)800 mg vs 舒尼替尼(SU)


Gist

靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 手术指征

    • 局限晚期通过治疗重获手术机会

    • 在耐药发生之前切除复发转移病灶

    • 在局限性耐药出现时切除耐药病灶

  • Eisenberg BL, et al. J Surg Oncol.:42-7.

  • Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.

  • DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.

  • Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.


Gist

靶向药物联合手术治疗晚期GIST

疾病控制

局限性进展

疾病控制

局限性进展

全面性进展

全面性进展

N=69

PFS

OS

进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗,

显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素

Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.


Gist

靶向药物联合手术治疗晚期GIST

疾病控制,

N=20

疾病控制,

N=20

局灶进展,

N=13

局灶进展,

N=13

多灶进展,

N=7

多灶进展,

N=7

PFS

N=40

OS

只有术前药物治疗反应是术后PFS和OS的影响因素

DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.


Gist

我院:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 患者资料和靶向药物治疗情况

    • 2007.6-2010.2,24例进展期GIST,靶向治疗后接受外科手术

    • 术前疾病评估

      • (1) 疾病控制:PR+SD

      • (2)局限性进展:仅少数病灶进展,且均可以切除

      • (3)全面性进展:病灶多数或全部出现进展,手术很难或不可能清除所有病灶


Gist

我院:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 手术方法

    • 术前停用靶向药物,

      • IM停服 1~28天(中位5天)

      • SU停服 7~14天(中位10天)

    • 根据切除的彻底程度

      • 完全切除,

      • 主要病灶清除术(残留病灶均<1cm)

      • 姑息减瘤术(残留病灶≥1cm)


Gist

我院:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

疾病控制/

局限性进展

N=17

疾病控制

N=13

P<0.001

P=0.006

全面性进展

N=6

局限性进展

N=4

全面性进展

N=6

P=0.238

靶向治疗有效的患者,术后生存显著优于进展的患者


Gist

我院:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 影响术后生存多因素回归分析

    • 多因素回归分析显示,只有术前靶向治疗反应是影响术后PFS的独立因素(P=0.005)

  • 本院结果与文献报道类似

    • 能施行完全切除的进展期GIST患者术后生存优于减瘤手术患者,但未达统计学意义

    • 对晚期GIST患者仍应力求彻底清除病灶

Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.

DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52


Gist

影响术后生存的单因素和多因素回归分析


Gist

我院:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 我们发现复发手术次数越多的患者,肿瘤包膜越不完整,手术越困难,术中出血也较多

  • 包膜不完整容易导致肿瘤内出血或剥离面出血,且止血困难

  • 本组手术相关并发症为12.5%,与文献报道相接近

  • 有报道显示晚期GIST应用舒尼替尼治疗后进行手术治疗,手术并发症高达54%

  • 慎重选择手术病例,认真进行术前评估,对减少手术并发症至关重要

  • Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 2325–31.

  • DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52

  • Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.


Gist

总结:靶向药物联合手术治疗晚期GIST

  • 靶向药物联合手术治疗晚期GIST总体是安全的

  • 应选择TKI治疗有效的患者接受手术治疗

  • 局限性进展的患者手术干预需慎重

  • 外科手术不能改善全面性进展患者的预后,除非出现出血、梗阻、穿孔等急诊情况,否则不应选择手术干预


Gist

谢 谢 !


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