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CM - ICTERE: Pré-Requis

CM - ICTERE: Pré-Requis. Anatomie des voies biliaires intra- et extra-hépatiques Physiologie de la cholérèse Métabolisme des acides bilaires Métabolisme de la bilirubine Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse Physiopathologie de l’inflammation. CM – Sémiologie biliaire.

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  1. CM - ICTERE: Pré-Requis • Anatomie des voies biliaires intra- et extra-hépatiques • Physiologie de la cholérèse • Métabolisme des acides bilaires • Métabolisme de la bilirubine • Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse • Physiopathologie de l’inflammation

  2. CM – Sémiologie biliaire • Douleur biliaire • Ictère • Angiocholite • Cholestase

  3. Douleur Biliaire • Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires • Siège: Epigastre, (hypocondre droit) • Irradiation: Hémithorax droit postérieur • Evolution: Début et fin précis. Constante. • Durée: < 12 heures • Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)

  4. Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Canal cystique Collet vésiculaire

  5. Lithiase vésiculaire asymptomatique 20 % Douleur biliaire (‘colique hépatique’) Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul Voie biliaire principale

  6. Douleur biliaire Intensité Heures 7 1 2 3 6 4 5

  7. Signe de Murphy • Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée • Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire • Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire)

  8. CM – Sémiologie biliaire • Douleur biliaire • Ictère • Angiocholite • Cholestase

  9. Ictère • Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie • Deux types: • I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires • I. à bilirubine conjuguée: urines foncées

  10. Myoglobine Cytochromes Hémoglobine Hème Bilirubine NC 4-7 mmol/j Bilirubine NC Lièe à l’albumine Sang Hépatocytes Urine NC, non conjuguée Fevery. Liver Int 2008

  11. BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée BC UGT1A1 Canalicules Sinusoides

  12. BNC BC Sinusoides OATP1B1/B3 < 15 µmol/L ABCC3 CB < 3 µmol/L UGT1A1 MRP2-ABCC2 Canalicules Sinusoides

  13. HEMOLYTIQUE (cf. Hématologie) NON HEMOLYTIQUE Ictère physiologique du nourrisson S. de Gilbert S. de Crigler-Najjar Erythropoièse inefficace Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée

  14. BNC Sinusoides BNC Bilirubine non-conjuguée BC Bilirubine conjuguée BC UGT1A1 Canalicules Sinusoides

  15. Uridine-glucuronyl bilirubine transférase Liaison UDP-Glucuronyl Liaison du substrat Promoteur Gène UGT1A A1 Protéine UGT1A1 Activité S. de Gilbert ~ 30 % Crigler-Najjar type-1 0 % Crigler-Najjar type-2 1-10 %

  16. Sinusoides BC MRP2-ABCC2 Canalicules BSEP-ABCB11 A. BILIAIRES OATP1B1/B3 NTCP Sinusoides A. BILIAIRES

  17. NON CHOLESTATIQUE S. de Rotor S. de Dubin-Johnson CHOLESTATIQUE Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée

  18. CM – Sémiologie biliaire • Douleur biliaire • Ictère • Angiocholite • Cholestase

  19. Angiocholite • Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires • Principale cause: les calculs biliaires • La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite. • Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)

  20. CM – Sémiologie biliaire • Douleur biliaire • Ictère • Angiocholite • Cholestase

  21. CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétionbiliaire • Ictère • Prurit • Augmentation de certainesactivitésenzymatiquesdans le sérum • Malabsorptionlipidique par diminution des acidesbiliairesdansl’intestin • Lésionshépatiques par toxicité des acidesbiliaires

  22. A PHOSPHOLIPIDES FIC1 (ABC8B1) MDR3 (ABCB4) BSEP (ABCB11) A. BILIAIRES

  23. CHOLESTASE Diminution/Arrêt de la sécrétionbiliaire • Avec ictère (à bilirubineconjuguée) • Sans ictère (augmentation des phosphatases alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acidesbilairesdansl’hépatocyte)

  24. Sinusoides BC MRP2-ABCC2 Canalicules BSEP-ABCB11 A. BILIAIRES OATP1B1/B3 NTCP Sinusoides A. BILIAIRES

  25. PRURIT CHOLESTATIQUE • Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale. • Lésions de grattage. • Acumulation d’autaxine qui active indirectement certains neurones.

  26. Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Cancer • Pancréatite chronique • Cholangite Sclé. Prim. • Cholangitis à IgG4 • Calculs et parasites • Sténose post opératoire • Petites V. biliaires • CBP • Cholangite/ductopéniedysimmunitaires • Mutation ABCB4/MDR3

  27. Cholestase Obstructive • Grosses V. biliaires • Cancer • Pancréatite chronique • CholangiteSclé. Prim. • Cholangitis à IgG4 • Calculs et parasites • Sténose post opératoire • Petites V. biliaires • CBP • Cholangite/ductopéniedysimmunitaires • Mutation ABCB4/MDR3 • Echographie • IRM biliaire • Anticorps antinoyau et antimitochondrie

  28. Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Non Obstructive Obstructive Cholestases héréditaires Inflammation Médicaments

  29. Ictère/cholestase de l’inflammation PHOSPHOLIPIDES • LPS • TNFa • IL1b • IL6 ACIDES BILIAIRES

  30. Ictère/cholestase de l’inflammation BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES • LPS • TNFa • IL1b • IL6 ACIDES BILIAIRES

  31. Ictère/Cholestase de l’Inflammation • Systémique - Infection bactérienne sévère - Syndrome de Staufer - Hemophagocytose • Hépatobiliaire - Hépatite aiguë - Angiocholite - Cholangite dysimmunitaire

  32. Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES MEDICAMENTS ACIDES BILIAIRES

  33. Ne pas confondre… • Cholestase et ictère • Cholestase et obstruction des voies biliaires • Cholestase et dilatation des voies biliaires

  34. Ictère - Eléments cliniques indispensables • Couleur des urines • Prurit sans lésions cutanées (initiales) • Cholestase • Douleur biliaire • Obstacle brutal (= calcul) • Grosse vésicule indolore • Obstacle progressif du cholédoque (= cancer du pancréas) • Tout signe anamnestique ou physique • Tenter de tout réunir

  35. Ictère - Eléments biologiques utiles • Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée • Phosphatases alcalines (GGT) • Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin • Anticorps antimitochondries de type M2 (= cirrhose biliaire primitive)

  36. Diagnostic d’un ictère NON HEMOLYTIQUE NON CHOLESTATIQUE CHOLESTATIQUE HEMOLYTIQUE Couleur des urines Bilirubinémie conjuguée et non-conjuguée Ictère à Bilirubine Conjuguée Ictère à Bilirubine Non-Conjuguée Prurit, Ph. alcalines NFS, Réticulocytes, Haptoglobine

  37. ICTÈRE CHOLESTATIQUE IMAGERIE Echographie → TDM → IRM → Echoendoscopie → Opacification rétrograde SANS Obstacle sur les Gros Canaux AVEC Obstacle sur les Gros Canaux

  38. PHOSPHATASES ALCALINES • Enzymes libérées dans le sérumen cas - de cholestase - d’augmentation de l’activité ostéoblastique - de fin de grossesse (placenta) • Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine) • Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale

  39. PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE • Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé • une origine osseuse ou une grossesse • Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques • de cholestase que la GGT Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable Phosphatases alcalines élevée et GGTélevée → Cholestase probable

  40. Syndrome de Gilbert • Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) • Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.) • Discrète hyperhémolyse possible • Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC) • Bénin. Traitement non justifié • Amélioration de la fonction endothéliale et de la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?) Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013

  41. Syndrome de Gilbert • Principalement UGT1A1*28 (dans la séquence du promoteur) (peut être déterminée en routine) • Transmission récessive • Prévalence - Allele ~ 40% - Homozygotes ~ 16% - Phénotype ~ 10% Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.

  42. UGT1A1 Interactions médicamenteuses • Induction(→ diminue la bilirubinémia) • phénobarbital, méprobamate, • rifampicine, oestro-progestatifs • Inhibition(→ augmente la bilirubinémie) • testostérone, kétoconazole, • indinavir, atanazavir • Partage de voie métabolique • (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert) irinotecan

  43. Ictère/Cholestase médicamenteux BILIRUBINE PHOSPHOLIPIDES • Fusidic acid • Verapamil • Cyclosporine • Vinblastine • Cyclosporine • Rifampin • Bosentan • Troglitazone • Glibenclamide ACIDES BILIAIRES

  44. Etiologie multiple de l’ictère cholestatique • Inflammation • Médicaments • Obstruction • Polymorphisme moléculaire

  45. Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs • Hyperhémolyse • Insuffisance hépatocytaire • Insuffisance rénale • Inflammation • Hépatite • Infection bactérienne • Médicaments • Polymorphisme génétique MELD CHILD PUGH LILLE BCS MAYO PBC CLIF SOFA APACHE SOFA Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions

  46. Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase Non Obstructive Obstructive Cholestases héréditaires Inflammation Médicaments

  47. Cholestases intrahépatiques héréditaires Cholestase familiale progressive PFIC Cholestase récurrente bénigne BRIC Cholestase gravique ICP Lithiase biliaire LPAC LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis

  48. PFIC3 PFIC1 ICP ICP BRIC1 LPAC FIC1 MDR3 BRIC2 BSEP ICP PFIC2

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