Barbitúricos

1. Barbitúricos Sonia Leslie Fuentes Trejo

2. Historia • Derivados del ácido barbitúrico obtenido por Adolph von Baeyer en 1864. • 1er barbitúrico: • BARBITAL (ácido dietilbarbitírico) • 1er barbitúrico con propiedades de sedación fue reportado por Fischer & von Mering en 1903 • Hasta 1920 fue sintetizado para su uso IV

3. Historia • 1929 Zerfas reportó el uso de amobarbital USA • 1932 se introdujo el 1er barbitúrico de acción ultracorta por Weese & W Scharpff • 1930 uso de tiobarbitúricos • 1935 Tabern & Volwiler sintetizaron Tiopental

4. Características Fisicoquímicas • Núcleo hipnótico de pirimidina por la condensación de ácido malónico + urea • 2 grupos • Oxibarbitúricos • Tiobarbitúricos • Sulfuro en posición 2; especies reactivas de enol → barbitúricos solubles en agua en soluciones alcalinas*

6. Características Fisicoquímicas • Su preparación es como sales de sodio • Una disminución en su alcalinidad  resulta en su precipitación* • Fármacos que no deben ser coadministrados con barbitúricos: • Pancuronio • Atracurio • Vecuronio • Sulfentanil • Alfentanil • Midazolam

7. Características fisicoquímicas • Estereoisomerismo • Los isómeros ópticos pueden tener efectos anestésicos distintos • Una sola droga puede tener varios estereoisómeros • Efecto en SNC de los barbitúricos depende de la sumatoria de los efectos de cada stereosómero en su sitio de acción • La duración de su efecto depende de la sumatoria del tiempo de estimulación del receptor de cada uno de los estereoisómeros

9. Clasificación

10. Mecanismo de acción • Interacción con receptor GABAA mimetizando la acción de GABA • 2 categorías (MA en sistemas neurofisiológicos en SNC): • Agonismo de acciones sinápticas de neurotransmisores inhibidores • Antagonismo de acciones sinápticas de receptores excitatorios**

11. Farmacodinamia • Barbitúricos producen efectos clínicos de sedación y sueño. • Dosis suficientes producen depresión del SNC que se traduce en anestesia general • Pérdida de la conciencia • Amnesia • Depresión respiratoria y  •  umbral al dolor (dosis bajas → inducción)**

12. Farmacodinamia • Solo las formas no ionizadas pueden atravesar las membranas celulares • Tiopental + liposoluble que pentobarbital • Acción más rápida

13. Farmacodinamia • SNC • Corteza cerebral • Sistema de activación reticular • Dosis hipnóticas (EEG) • Sueño producido similar al fisiológico; diferencias: • ↓ inicial en el sueño REM* • Dosis narcóticas (EEG) • Actividad de onda lenta de alto voltaje con elevaciones superpuestas de actividad rápida + periodos de silencio eléctrico interrumpidos por estallidos de actividad

14. Farmacodinamia • SNA • Solo tienen efectos menores •  • ↓ TA (acción depresora directa sobre los centros motores) • SR • ↓ sensibilidad centro respiratorio al CO2 • Placenta • Todos los barbitúricos cruzan la barrera placentaria

15. Farmacodinamia • Metabolismo • Reducida captación de O2 • ↓ tasa metabólica • ↑ enzimas microsomales hepáticas** • Destino en el organismo • Distribución en todos los tejidos y líquidos del organismo • Unión a albúmina • Se obtiene rápidamente el equilibrio entre cerebro y plasma • Eliminación • Metabolismo hepático (**fenobarbital) • Oxidación→ cetonas, fenoles y ácidos carboxílicos • Excreción renal

16. Farmacodinamia • Eliminación • Metabolismo hepático (**fenobarbital) • Oxidación→ cetonas, fenoles y ácidos carboxílicos • Excreción renal (**fenobarbital) • Metabolitos hepáticos se excretan en orina o como conjuados del ácido glucorónico en la bilis

17. Usos • Inducción • Mantenimiento • Proveer protección cerebral a pacientes con riesgo de isquemia

18. Tiopental • Buen hipnótico como agente inductor IV • Efecto en 15 a 30s • Combinarse con analgésicos** • Anestesia general • Dosis repetidas mantienen estado de inconsciencia y amnesia • No es una buena alternativa para usarlo como agente hipnótico en AGB • Propiedades antianalgésicas

19. Dosificación

20. Tiopental • Su efecto se produce a los 10-20 seg de ser administrado, siendo su duración generalmente corta. (10-20min). • Llega rápidamente al SNC y tejidos bien irrigados, pero pasa también rápidamente a tejido adiposo bloqueándose su efecto (modelo bicompartimental). • V1/2d 20min

21. Efectos adversos y contraindicaciones • Síntomas excitatorios en inducción • Tos • Temblores • Fasciculaciones • Contraindicaciones • Obstrucción respiratoria • Vía aérea inadecuada • Inestabilidad hemodinámica • Asma bronquial • Porfiria

22. Etomidato • Introducido en 1973 • Hipnótico derivado carboxilado imidazólico de acción corta con efecto anestésico y amnésico sin efecto analgésico • Mecanismo de acción incierto • ↑ las vías inhibitorias del GABA en el SNC. 

23. Consideraciones • Después de una dosis de 0.3 mg/kg  1/3 flujo sanguineo cerebral; el consumo de oxígeno se reduce en un 45%, y la presión intraocular desciende en un 30-60% • ↑ actividad en el foco epiléptico • Mínimos efectos sobre la ventilación • La inducción con etomidato puede producir breves periodos de hiperventilación seguidos de periodos igualmente breves de apnea

24. Consideraciones • Respuesta ventilatoria al CO2 elevado es mínimamente debilitada • Produce mínima o ninguna depresión cardiovascular en pacientes sanos o en aquellos con enfermedad coronaria • PAM puede ser mínimamente deprimida después de la administración de etomidato en pacientes con enfermedad de la válvula mitral o aórtica

25. Consideraciones •  perfusión coronaria 50% con reducción similar del consumo de O2 • relación aporte/demanda de O2 permanece estable. • Produce inhibición reversible dosis dependiente de la enzima 11- β -hidroxilasa, esencial para la producción de cortisol y aldosterona. • Los pacientes que reciben infusiones continuas de etomidato tienen manifestaciones clínicas significantes de supresión corticoadrenal.

26. Consideraciones • En pacientes sanos que reciben dosis en la inducción de etomidato para procedimientos quirúrgicos menores, los niveles de cortisol son mínima y transitoriamente (<20 hrs) deprimidos. • Estudios similares evaluando el uso en la inducción de dosis de etomidato en pacientes críticos no han sido realizados; por lo tanto, el uso del etomidato en esta situación tiene una dudosa seguridad. • No induce la liberación de histamina y no provoca hipertermia maligna.

27. Farmacocinética y metabolismo • Después de la adminstración IV, es rápidamente distribuido con un t1/2 de 2.7 minutos. • Inicio de acción después de la dosis de inducción es de 30-60s. • La rápida redistribución es responsable de la inversión de los efectos hipnóticos del etomidato, que ocurre en un t1/2 de 29 minutos. • Los pacientes despiertan después de la dosis de inducción dentro de los 3 a 10 minutos.

28. Farmacocinética y metabolismo • La duración del sueño producido por el etomidato está linealmente relacionado con la dosis: • Un bolo de 0.1 mg/kg produce unos 100 seg aproximadamente de sueño, 0.2 mg/kg producirán 200 seg, etc. • Se une a las proteinas en un 75% y tiene un Vd de 2.5-4.5 litros/kg. • Metabolizado en el hígado y solo es excretado el 2% por la orina. El aclaramiento plasmático es de18-25 ml/kg/min. • En pacientes cirróticos el aclaramiento disminuye por el aumento del Vd. La eliminación t1/2 en pacientes normales es de 3-5 horas.

29. Usos • Pacientes con enfermedad vascular • Agente inductor en procedimientos neuroquirúrgicos

30. Contraindicaciones • Epilepsia • Embarazo • Anestesia prolongada → Supresión corticoadrenal • Pediátricos

31. Efectos adversos • Movimientos de ojos • Mioclonías • Náuseas y vómitos • Flebitis • Potencia efectos de relajantes no despolarizantes

32. Dosificación • El etomidato se facilita en una solución de propilen glicol a 2 mg/ml o 20 mg/ml • La inducción de la anestesia normalmente requiere un bolus IV de 0.3 mg/kg (0.2-0.6 mg/kg) • Para la inducción y mantenimiento de la anestesia, se usa a 100 µg/kg/min en 10 min., después a 10 µg/kg/min • Se usa comúnmente en unión de un opiáceo a causa de su carencia de efecto analgésico

33. Bibliografía •  Miller RD, ed., Anesthesia, 6th ed., Churchill Livingston, NY. 2005 • Stoelting RK, Ed., Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed., JB Lippincott, Philadelphia, PA, 1991.