Padrões de Herança Monogênica e Não-tradicional

1. Padrões de Herança Monogênica e Não-tradicional

2. PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA ou MENDELIANA Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS

3. Distrofia muscular Duchenne Estenose Hipertrófica Piloro Tuberculose Diabetes Genético Ambiental Espinha bífida Fenilcetonúria Escorbuto Raras Unifatoriais Risco recorrência mais alto Comuns Multifatoriais Risco recorrência mais baixo

4. Alguns conceitos: • Lócus: posição do gene em um cromossomo • Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus • Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um lócus isolado • Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível bioquímico ou morfológico • Homozigoto: alelos idênticos • Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto – presença de 2 alelos mutantes diferentes

5. Tipos de Herança • Autossômica Recessiva • Autossômica Dominante • Ligada ao Sexo (cromossomo X): recessiva, dominante

7. Herança AR Aa Aa A? A? Aa Aa aa aa Aa • afeta homens e mulheres em igual proporção; • afeta apenas uma geração de uma irmandade; • herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais) • consangüinidade é freqüente; • risco de recorrência é de 25% Fenilcetonúria Fibrose cística

9. homens e mulheres afetados em • igual proporção e com a mesma • probabilidade de transmitir o • fenótipo aos seus descendentes; • transmissão vertical- risco 50% • todas as formas de transmissão • são observadas • penetrância/expressividade/mutação nova/mosaicismo germinal • AA mais grave que Aa? Herança AD Aa aa Aa Aa Aa Neurofibromatose Hipercolesterolemia familiar Acondroplasia Aa Aa Aa Aa Aa Polidactilia MsIs Polidactilia MsIs e MsSs Normal

10. Retinoblastoma: AD, penetrância 90% • Qual é o risco de um indivíduo afetado ter um filho com retinoblastoma (cônjuge não é afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20 = 0,45 = 0,45 x 100 = 45%

12. Herança recessiva ligada ao X • afeta homens predominantemente; • transmissão através de portadora para seus filhos homens; • homens afetados não transmitem a doença para seus filhos do sexo masculino; • hemizigotos. • O gene jamais se transmite de homens para homens XHXh XHY XhY XHXh XHY XHY XhY XHXh Hemofilia clássica Daltonismo Distrofia muscular de Duschene XhY XHY

14. Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é inativado!!! • A região pseudo-autossômica do cromossomo X nunca é inativada.

15. Herança dominante ligada ao X XRXr -homens e mulheres afetados; -mulheres afetadas mais freqüentemente; -mulheres mais levemente afetadas; -homens transmitem a doença apenas para suas filhas mulheres- homens afetados não tem nenhum filho afetado e nenhuma filha normal XrY XRY XRXr XrY XRY XRXr XRY Raquitismo hipofosfatêmico Deficiência de OTC Síndrome de Rett XRY XrY Fenótipo mais grave Fenótipo mais leve Normal

16. Lei de Hardy-Weinberg • p2 + 2pq + q2 = 1 Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do alelo q será 0,9 A freqüência de homozigotos pp será 0,81 A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1 x 0,9 = 0,18 A freqüência de homozigotos qq será 0,01

17. PADRÕES DE HERANÇA NÃO-TRADICIONAL Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS

18. Características não mendelianas • Imprinting genômico • Repetição de expansões • DNA mitocondrial

19.  há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança tradicionais – monogênicas. Postulados que apresentam exceções 1. Os alelos mutantes são transmitidos dos pais para a prole de modo inalterado EXCEÇÃO:doenças de expansões de nucleotídeos. 2. Os alelos de um dado gene de ambos os pais são expressos na prole de modo igual EXCEÇÃO:doenças com imprinting genômico. 3. A herança mendeliana clássica mostra padrões de herança nuclear cujos heredogramas seguem padrões bem estabelecidosEXCEÇÃO:doenças com mutação no DNA mitocondrial.

20. Doenças com Expansões de Nucleotídeos

21. Doenças com Expansões de Nucleotídeos • Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):  ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons) considerados como polimorfismos na população  transmissão estável para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 34 normal • Pré-mutações e mutações:  os valores que ultrapassam a variação normal são divididos em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações são instáveis.

22. Pré-mutação:  expansões acima da variação normal, mas que são associadas com um fenótipo normal (geralmente)  instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma mutação completa na prole. CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 36 pré-mutação (fenótipo normal) expansão Transmissão para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 80 mutação(fenótipo alterado)

23. Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.  Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer expansão na próxima geração.  Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da doença e idade de início dos sintomas.  Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite. Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.

24. Fenômeno de antecipação:  Aumento na gravidade das características clínicas e diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o gene é passado de geração a geração.  é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho através de gerações sucessivas.  como o tamanho da expansão se correlaciona com a gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto um aumento na severidade e início mais precoce dos sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.

25. Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença: incertos. Ex1. X frágil (mutação completa metilação de ilha CpG, provável promotor do gene FMR1 silenciamento do gene) Ex2. Doenças específicas neuronais repetições CAG poliglutaminas

26. Doença de Huntington - clínica • Perda progressiva do controle motor (coréia) • Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos) • Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos • História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio. • Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia, antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).

27. Doença de Huntington - Genética Herança: AD Epidemiologia: 1:20.000 caucasianos idade de início:30-50 anos (2-80) Localização: 4p16.3  Taxa de mutação:1:106/lócus/geração  • Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35) • Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de 36-40 têm penetrância reduzida) cromossomo 4 Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos têm expansões maiores transmitidas pelo pai. Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL PRECOCE.

28. Distrofia Miotônica Herança: AD Epidemiologia: 1:8.000 é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos Quadro clínico: Distrofia muscular Miotonia Arritmias cardíacas Catarata Atrofia testicular • Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG • Pré-mutação:35-49 cópias CTG • Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG Localização:cromossomo 19 (19q13.3) Proteína quinase

29. Síndrome do X-Frágil Herança: AD Epidemiologia:1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres é a causa herdada isolada mais comum de RM 40% de todos os casos de RM. Quadro clínico: face longa  orelhas proeminentes  mandíbulas proeminentes  hipermobilidade articular macroorquidismo  pés chatos  retardo mental

31. Heredograma na Síndrome do X frágil 50-55 repetições CGG 60-70 Cruz- credo!!! 70-90 >200 70-90 >200 70-90 >90 >200 >200 >200

32. Diagnóstico por ANÁLISE DNA

33. Doenças do Imprinting Genômico

34. Doenças do Imprinting Genômico • Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai. Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb Deleção no cromossomo Herdado da mãe: S. Angelman Herdado do pai: S. Prader-Willi Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés pequenos, hiperfagia e obesidade, retardo mental brando a moderado, hipogonadismo,transtorno obscessivo-compulsivo. RM grave, convulsões e ataxia, desordens de sono, hiperatividade, falhas de linguagem, disposição feliz e risos paroxísticos 1:15.000 70% deleção 1:15.000 70% deleção

35. Xiiiii...agora que eu não entendo mais nada!!! Explicação para estas diferenças Fiquei na mesma! Imprinting genômico Metilação Ativação preferencial de genes dependendo do genitor: alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe

38. Herança Mitocondrial

39. Organela com dupla membrana responsável pela energia celular; • Possui o seu próprio DNA mtDNA • A energia celular é gerada pelo processo de fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no espaço inter membrana da mitocôndria.

40. Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica Sistema Nervoso Central Encefalopatia, convulsão, demência, psicose, depressão, ataxia, enxaquca. Olhos Oftalmoplegia, ptose, catarata, retinopatia pigmentar, atrofia óptica Ouvido Surdez NSS bilateral Coração Cardiopatia hipertrófica ou dilatada, bloqueio de condução cardíaco Gastro Intestinal Disfagia, Pesudo – obstrução, constipação, falência hepática. Endócriono DM, hipoparatieroidsmo, hipotireoidismo, falência gonadal Renal Disfunçao tubular renal, Fanconi-debre renal Sistema Nervoso Periférico Miopatia, neuropatia sensorial MAIS: Baixa estatura, fadiga, intolerância aos exercícios. çld

41. E o mtDNA ? • É uma pequena molécula circular, de cadeia dupla; • seqüência determinada em 1981; • 16.569 pares de bases; • compacto, sem introns; • dependente de enzimas codificadas pelo núcleo para a replicação, transcrição, reparo e outras atividades.

42. mtDNA • contém 37 genes: • 2 RNAs ribossômicos • 22 RNA transportadores • 13 RNA mensageiros= 13 proteínas da CRM 16 569 pb

43. Código universal distinto: AUA (isoleu) e AUG  metionina UGA (parada) e UGG (arginina)  triptofano AGA e AGG (arginina)  parada Poliplasmia: 1 célula possui várias mitocôndrias e cada mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA mtDNA

44. HERANÇA MITOCONDRIAL • Hereditariedade materna:as mitocôndrias e o mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe. • Segregação mitotica:devido à poliploidia mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA pelas células filhas ocorre durante a mitose.

45. HERANÇA MITOCONDRIAL • Limiar de expressão:o fenótipo irá depender da proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado. • Heteroplasmia:cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA  com a alta taxa de divisões e mutações dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula moléculas normais e mutadas.

46. A herança materna: Cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA

47. Herança mitocondrial