Synthesis, Structure-Activity
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Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008 PowerPoint PPT Presentation


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Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists. Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008 Pamela Meléndez V. Melissa Salazar C. Receptores H 3.

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Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008

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Presentation Transcript


Tsuyoshi nagase takashi mizutani et al journal of medical chemistry abril 2008

Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists

Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al.

Journal of Medical Chemistry. Abril 2008

Pamela Meléndez V.

Melissa Salazar C.


Receptores h 3

Receptores H3

  • Acoplados a Proteínas G

  • Gi inhibición Adenilato ciclasa

    AMPc intracelular

  • Se expresa predominantemente en SNC

  • Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.


Agonista inverso h 3

Agonista Inverso H3

  • Disminuye señalización constitutiva de H3

  • Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina

  • Potenciación de efectos histaminérgicos


Objetivo de la publicaci n

Objetivo de la Publicación

  • Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.


Hip tesis

Hipótesis

  • Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.


Metodolog a

Metodología


Metodolog a1

Metodología

  • Librería de compuestos

  • Revisión Receptores H3 humanos

    Quinazolinona


Metodolog a2

Metodología

  • Análisis de relación Estructura-Actividad

    -Ensayo de unión [35S] GTPγS

    -Evaluación de actividad inhibitoria

    del canal de potasio hERG

  • Perfiles in Vitro e in Vivo


Ensayo de uni n 35s gtp s

Ensayo de unión [35S] GTPγS

  • Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G.

  • Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα.

  • Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.


Evaluaci n de actividad inhibitoria del canal de potasio herg

Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG

  • hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio.

  • Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos.

  • Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.


Resultados y discusi n

Resultados y Discusión


Tsuyoshi nagase takashi mizutani et al journal of medical chemistry abril 2008

R1: Me

R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F


Perfiles in vitro e in vivo para el compuesto 1

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

  • Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus.

  • Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso.

  • Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3)

    desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.


Perfiles in vitro e in vivo para el compuesto 11

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

  • Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad).

  • 1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas.

  • Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.


Perfiles in vitro e in vivo para el compuesto 12

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

  • Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas.

    -Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia.

    -Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.


Perfiles in vitro e in vivo para el compuesto 13

Perros anestesiados

Administración IV de

3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares relacionados con el tratamiento.

Ratones

Administración oral de

100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación del SNC, respuesta autónoma ni reflejos.

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

Efectos Adversos


Conclusiones

Conclusiones


Conclusiones1

Conclusiones

  • El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina.

  • El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.


Conclusiones2

Conclusiones

  • El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.


Gracias

¡GRACIAS!


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