Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome de Down (SD)

1. Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome de Down (SD) Dra. MS Maldonado Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica Servicio de Pediatría Hospital Ramón y Cajal

2. Leucemia Aguda Infantil • Forma de cáncer mas frecuente en la infancia. • Es la consecuencia de una proliferación clonal y acumulación de células hematopoyéticas inmaduras ( blastos ) primero en médula ósea y posteriormente en sangre periférica y en múltiples órganos y vísceras. • Tipos de Leucemias Agudas (LA): • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ( 80%) • Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (20%)

3. Leucemia y Síndrome de Down • Incidencia es 10-20 veces superior que la observada en la población general. • Incidencia en pacientes con SD es de 1-2%. • Formas de la LA en SD: EDAD del niño • Recién nacido y menores de 3 meses • Leucemia transitoria o Trastorno Mieloproliferativo Transitorio • Menores de 4 años • LMA M7: frecuencia 500 veces superior a la población general, cuando representa sólo un 6 % en niños sin SD • Mayores de 4 años • LLA y LMA con una incidencia discretamente superior a la de la población general

4. Leucemia Transitoria Síndrome Mieloproliferativo Transitorio • Primer caso comunicado en 1954 • Aparición exclusiva en el Periodo Neonatal de niños con SD (mosaicos,trisomía) • Incidencia : 10% ( 10-25%) • Caracterizado : • por una expansión clonal y acumulación de megacarioblastos en sangre periférica y en el hígado. • resolución espontánea en la mayoría de los casos en los primeros 3 meses de vida.

5. Síndrome Mieloproliferativo Transitorio( Leucemia Transitoria) • Clínica • Afecta a RN aparentemente sanos y su hallazgo suele ser de forma casual. • Pequeño porcentaje de pacientes cuadro grave: • Hydrops fetalis • Fallo Hepático • Fallo multiorgánico

6. Síndrome Mieloproliferativo Transitorio( Leucemia Transitoria) • Objetivos: • Clínica • Biología • Historia Natural • Identificar pacientes de riesgo: • Muerte Precoz • Evolución a LMA M7

7. Leucemia Transitoria ( POG) • Periodo de estudio : 1996-1999 • Pacientes 48 • Niños 29/ niñas 19 • Trisomías 43/ mosaicos 5 • Mediana de edad al diagnóstico. 7 días ( 1-65 d.)

8. Leucemia Transitoria ( POG)

9. Leucemia Transitoria ( COG)

10. Leucemia Transitoria ( POG) Historia Natural: Evolución • Remisión Clínica • Leucemia Aguda • Muerte Precoz

11. Leucemia Transitoria Evolución • Remisión Clínica espontánea y definitiva (60%) • Justificación: • Desorden de la hematopoyesis hepática fetal. • LT representaría la persistencia de la megacariopoyesis fetal. • Su resolución espontánea sería el resultado del cese de la misma y el desarrollo de la hematopoyesis medular normal.

12. Leucemia Transitoria / SDEvolución Massey et al. Blood 2006 • Leucemia Aguda • Frecuencia 13-33% • Periodo previo de Mielodisplasia • Desarrollo en los 3eros años de la vida • Tipo de Leucemia: LMA M7

13. Leucemia Transitoria / SDEvolución • Leucemia Aguda Massey et al. Blood 2006

14. Leucemia Transitoria / SDEvolución • Muerte Precoz Massey et al. Blood 2006

15. Leucemia Transitoria / Tratamiento??? • Estaría justificado el tratamiento de los pacientes con riesgo de muerte precoz? • Estaría justificado el Tto. “profilactico” en determinados pacientes de riesgo para evitar la evolución a LMA M7? Elevada sensibilidad de los blastos de la LT y LMA-M7 a la citarabina

16. LMA y Síndrome de Down • 1957 se describe por primera vez la mayor incidencia de LMA en SD. • Hasta la década de los 80 se objetivo : • Peor tolerancia a la quimioterapia que los pacientes sin SD • Peor evolución • La mayoría de los pacientes no eran tratados o recibían esquemas de quimioterapia insuficientes. • En 1984 el CCG publicó el 1er trabajo retrospectivo de pacientes con SD y LMA en el que se objetiva al menos una evolución similar a la de los pacientes sin SD.

17. Incidencia 4,2% Edad : 94% de los pacientes son <4 años ( mediana 1,5-2 años) FAB M7: 80-90% No alteraciones citogenéticas típicas de la LMA en pacientes NSD. Mejores resultados terapéuticos que los obtenidos en pacientes sin SD. Mayor sensibilidad a la quimioterapia LMA y SD

18. Características clínico-analíticas LMA SD/NSD . Creutzig et al. Leukemia 2005

19. LMA en SD versus NSD EVOLUCION . Creutzig et al. Leukemia 2005

20. LMA y SDFactores pronósticos • Edad al diagnóstico • Adaptación de los esquemas de quimioterapia

21. LMA y SDFactores pronósticos • Edad al diagnóstico • CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) • Nº pacientes SD:161 • Nº pacientes NSD:907 • La diferencia de resultados son debidos a REFRACTARIEDAD al Tto. Inducción mas que a TOXICIDAD

22. LMA y SDFactores pronósticos • CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) • Nº pacientes SD:161 • Nº NSD: 907

23. LMA y SDFactores pronósticos: Adaptación Tto. NOPHO-AML LMA y SD: 56 pacientes NOPHO-AML88:15/56 NOPHO-AML93:41/56

24. LMA y SDConclusiones • LMA en pacientes con SD menores de 4 años es una entidad clínica biológica y genéticamente diferente. • LMA / SD en pacientes > de 4 años es similar a la observada en pacientes no SD

25. LLA y SD • Suponen entre el 2-3% de la totalidad de la LLA del niño • Edad de distribución: • No pacientes <1 año • Caract. Clínico-analíticas: • Menor incidencia de hepatoesplenomegalia, adenopatias y masa mediastínica. • Similar afectación SNC • Cifra de plaquetas más baja.

26. LLA-SD • Menor frecuencia de características biológicas con significación pronostica: • Hiperdiploidia • Alteraciones citogenéticas estructurales: t(9,22); t(4,11) • Reordenamiento del gen TEL-AML1

27. LLA y SD • Mayor toxicidad: • Infecciones • Mucositis • Hiperglucemia • Menor supervivencia

28. LLA-SDToxicidad • Aumento de la susceptibilidad a las infecciones: • Mucositis • Alteración de la función de los Linfocitos T y B. • Alteración de la función fagocítica de los neutrófilos. • Mucositis • Retraso en la eliminación del MTX • Otras toxicidades • Hiperglucemia

29. LLA y SD- SUPERVIVENCIA • Trabajo retrospectivo CCGS 1983-1995 • LLA NSD 8268 / LLA SD 179 • Periodo Inicial: 1983-1989 • Periodo Actual: 1989-1995

30. LLA y SD SUPERVIVENCIA • Peor pronostico en ambos periodos, los • pacientes con LLA SD y Riesgo Estándar. • Análisis multivariable la única variable • independiente asociada a esta peor • supervivencia fue el SD.

31. LLA y SD SUPERVIVENCIA

32. LLA y SDConclusiones • Desarrollo de estudios prospectivos que conduzcan a un mejor conocimiento de los factores de riesgo asociados con la peor supervivencia de los pacientes con SD y LLA de riesgo estándar. • Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para este grupo de pacientes. • Minimizar la toxicidad .