Ksenon w praktyce medycznej: neuroprotekcja podczas hipoksji i anestezja

1. Ksenon w praktyce medycznej: neuroprotekcja podczas hipoksji i anestezja XENON inmedicalarea: emphasis on neuroprotectioninhypoxia and anesthesia EcemEsencan, SimgeYuksel, YusufBerkTosun, Alexander Robinot, IhsanSolaroglu, John H Zhang Medical Gas Research 2013,3:4

2. Gazy medyczne znajdują zastosowanie w wielu dziedzinach, jak np. w anestezjologii, terapii hiperbarycznej, neuroprotekcji i hipotermii. • Wodór – neuroprotekcja w przypadku niedrożności tętnicy mózgowej środkowej (MCAO), zamartwicy noworodków oraz nowonarodzonych prosiąt z asfiksją • Hel – właściwości terapeutyczne w arytmii, stanach zapalnych, kardioprotekcja • Argon – działanie anestetyczne i neuroprotekcyjne • Ksenon, znajdujący się w ilościach śladowych w atmosferze kuli ziemskiej, ma potwierdzone działanie w anestezji i neuroprotekcji.

3. Ksenon został odkryty w 1898r. przez Sir Williama Ramsay’a, zdobywcę nagrody Nobla za odkrycie kryptonu i neonu. Przy pomocy swojego studenta Morrisa Traversa uzyskał ksenon z pozostałości powstałych po destylacji frakcyjnej płynnego powietrza. Albert R. BehnkeJr. badał stan przypominający upojenie alkoholowe występujący u nurków głębinowych, stosując mieszaniny gazów zawierające m.in. ksenon. W doświadczeniach z 1939r. sugerował, iż ksenon może być używany jako związek o działaniu anestetycznym. W 1951r. Stuart C. Cullenjako pierwszy zastosował ksenon celem anestezji do zabiegu chirurgicznego .

4. Ksenon jest bezbarwnym i bezwonnym gazem szlachetnym i podobnie jak inne gazy szlachetnie nie tworzy wiązań kowalencyjnych. Przy udziale sił van der Waals’a ksenon posiada właściwości spontanicznej polaryzacji i tworzeniu wiązań w miejscach aktywnych enzymów i receptorów. Dzięki dużej ilości elektronów i niskiej energii tworzenia wiązań, zdolności do polaryzacji ksenonu są największe spośród wszystkich gazów szlachetnych. Ksenon jest anestetykiem charakteryzującym się bardzo niskim współczynnikiem rozdziału krew-gaz, korzystnym profilem sercowo-naczyniowym i łatwym przenikaniem przez barierę krew-mózg. Anestezja prowadzona ksenonem cechuje się szybka indukcją. Ksenon nie posiada właściwości teratogennych ani fetotoksycznych.

5. Doświadczenia in vivo z zastosowaniem ksenonu w dawkach subanestetycznych w 50% stężeniu dały obiecujące rezultaty w przypadku zamartwicy noworodków, zatrzymaniu krążenia powodującym niedokrwienie mózgu oraz w zaburzeniach neurobehawioralnych spowodowanych uszkodzeniem mózgu. Franks i wsp. - właściwości ksenonu wynikają z blokowania receptorów NMDA, które wiążą się z inicjacją i progresją apoptozy w komórkach nerwowych. Fries i wsp. – terapia ksenonem powoduje redukcję okołonaczyniowego stanu zapalnego w skorupie i jądrze ogoniastym u świń po zatrzymaniu krążenia. Dingley i wsp. – krótkoterminowe działanie neuroprotekcyjne ksenonu u nowonarodzonych szczurów narażonych na niedotlenienie i niedokrwienie. Ksenon wykazuje większą skuteczność w okolicach korowych niż podkorowych, co spowodowane jest różnicą w unaczynieniu oraz gęstości receptorów NMDA.

6. Brak toksyczności umożliwia zastosowanie ksenonu u noworodków. Z powodu stosunkowo dużego ryzyka uszkodzenia mózgu podczas porodu rozważane jest zastosowanie ksenonu do znieczulenia położnic.

7. Zastosowanie w hipotermii Hipotermia umożliwia redukcję deficytów neurologicznych u jednego na sześć noworodków z encefalopatią spowodowaną niedotlenieniem. Hobbs. i wsp. dowiedli, iż zastosowanie kombinowanej terapii pod postacią hipotermii (32oC) połączonej z inhalacją 50% ksenonu przez 3 godziny zwiększało neuroprotekcję z 37% (jedynie hipotermia) do 76% w przypadku zastosowania obu form terapii. Działanie synergiczne powyższej terapii jest uzyskiwane również w przypadku niejednoczasowego zastosowania obu metod. W przypadku podawania 20% ksenonu i stosowania hipotermii (35oC) z przerwą trwającą 1-5h pomiędzy leczeniem – uszkodzenie mózgu u nowonarodzonych szczurów w modelu hipoksyczno-niedokrwiennym było znacznie zredukowane.

8. Zastosowanie w hipotermii Hipotermia, podobnie jak ksenon, zmniejsza uwalnianie glutaminianu wiążącego się z receptorem NMDA oraz glicyny . Ksenon jako antagonista receptora NMDA wykazuje działanie zbliżone do działania hipotermii. Ten mechanizm może tłumaczyć poprawę neurologicznych wyników pomimo niesynchronicznego stosowania ksenonu i hipotermii.

9. Kombinacja ksenonu i dexmedetomidyny zmniejsza uszkodzenie mózgu indukowane deprywacją glukozowo-tlenową. Zastosowanie ksenonu i sewofluranu powoduje długotrwałą neuroprotekcję u noworodków urodzonych w zamartwicy.

10. Mechanizm działania Ksenon kompetycyjnie łączy się z receptorem NMDA w miejscu wiążącym glicynę przez interakcję z pierścieniem aromatycznym fenyloalaniny. Receptor NMDA jest receptorem jonotropowym aktywowanym glutaminianem, będącym głównym neurotransmiterem pobudzającym w OUN. Nadmierna lub stała aktywacja receptora NMDA powoduje śmierć neuronów poprzez wzrost stężenia wapnia wewnątrzcytoplazmatycznego. Napływ wapnia do komórek jest przyczyną zwiększonej produkcji tlenku azotu, który zaburza funkcjonowanie mitochondriów. Tlenek azotu reaguje z anionorodnikiem ponadtlenkowym, powodując powstawanie dużych ilości nadtlenoazotynu uszkadzającego DNA.

11. Mechanizm działania Zwiększenie ilości wapnia skutkuje aktywacją kalpain, które z kolei aktywują pro-apoptyczną kinazę p-38 powodującą agregację białek i kwasów nukleinowych, co skutkuje śmiercią komórki.

12. Zastosowanie w anestezjologii Do lat 90 ubiegłego wieku ksenon nie był gazem nad którym trwały intensywne badania. Dopiero ostatnie dekady zwiększyły popularność ksenonu ze względu na nieszkodliwy i wyjątkowo korzystny profil. Rosja, jako pierwszy kraj zatwierdziła w 2000r. stosowanie ksenonu. Kolejnym krajem były Niemcy (2005r.), 2007r. - Europa. Postuluje się, iż ksenon jest idealnym gazem nasennym. U pacjentów otrzymujących ksenon obserwuje się krótszy czas budzenia oraz zmniejszenie bólu pooperacyjnego.

13. Zastosowanie w anestezjologii Zostało dowiedzione, iż ksenon nie powoduje żadnych efektów ubocznych w organizmie człowieka. In vitro ksenon nie powoduje koagulacji ani dysfunkcji płytek krwi, nie pogarsza czynności nerek i wątroby. Charakteryzuje się niskim współczynnikiem rozdziału krew-gaz -0.115 oraz łatwą przenikalnością przez barierę krew-mózg. Ksenon wywołuje wolniejszą czynność serca oraz wyższe ciśnienie tętnicze w porównaniu z innymi gazami nasennymi. Ten korzystny profil sercowonaczyniowy sugeruje zastosowanie ksenonu u pacjentów z ChNS z towarzyszącą tachykardią i niskim ciśnieniem tętniczym.

14. Zastosowanie w anestezjologii Franks i wsp. dowiedli, iż 80% ksenon zmniejsza ilość aktywowanych receptorów NMDA o ok. 60%. Ich blokada umożliwia działanie anestetyczne, gdyż są one związane z synaptycznymi mechanizmami odczuwania bólu, uczenia się i zapamiętywania. Istnieją sprzeczne badania nad wpływem ksenonu na dwa pozostałe receptory glutaminergiczne – AMPA i receptory kainianowe.

15. Zastosowanie w optyce • Lampy błyskowe • Żarówki samochodowe • Lasery stosowane w fotolitografii, okulistyce • Przemysł spożywczy – impulsy świetlne o wysokiej mocy wykorzystywane do zabijania mikroorganizmów • Dermatologia – impulsy świetlne absorbowane przez melaninę zawartą w cebulkach włosa i upigmentowanych zmianach skórnych poprzez wytwarzanie ciepła powodują usuwanie owłosienia i zmian skórnych.

16. Obrazowanie w medycynie • TK – inhalacja 131Xe pełniącego funkcję substancji kontrastowej • ocena przepływu mózgowego po urazach czaszkowo-mózgowych • ocena unaczynienia guzów trzustki • Tomografia emisyjna pojedynczych fotonów (SPECT) – promieniotwórczy izotop 133Xe • -ilościowa ocena skanów mózgowia • badania nad wentylacją płuc • analiza patologii demencji, choroby Alzheimera, padaczki, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych

17. Toksyczność Anestetyki wziewne wywierają niekorzystny wpływ na warstwę ozonową. Podtlenek azotu jest 230-krotnie bardziej szkodliwy dla środowiska w porównaniu z dwutlenkiem węgla . Ksenon jest gazem naturalnie występującym w atmosferze, nie wywiera więc negatywnego działania w przyrodzie. Ksenon jest dobrym kandydatem na stanowisko idealnego gazu nasennego nie tylko ze względu na korzystne właściwości, ale również z powodu braku toksyczności. Ksenon nie wchodzi w reakcje w organizmie, jest usuwany przez płuca, nie wpływa na czynność wątroby, nerek, układu immunologicznego.

18. Koszty-efektywność Ksenon jest pierwiastkiem występującym w ilościach śladowych w atmosferze, otrzymywanym poprzez wysoko kosztowną destylację frakcyjną, niemożliwym do syntezy przemysłowej. Dlatego też ksenon jest relatywnie droższy w porównaniu z innymi gazami nasennymi. Podczas gdy szacunkowy koszt 2-godzinnego stosowania przeciętnego anestetyku wynosi 10$, koszty ksenonu za identyczny czas stosowania wynoszą 300$. Należy prowadzić badania celem opracowania metod bardziej efektywnych i korzystnych ekonomicznie. Zalecane są zamknięte układy anestetyczne umożliwiające ponowne wykorzystanie ksenonu i mechaniczne uzupełnianie tlenu.

19. Koszty-efektywność Z drugiej strony uwzględniając dodatkowe korzyści wynikające z zastosowania ksenonu, całkowite koszty mogą nie być tak wygórowane. Krótszy czas hospitalizacji, zmniejszona potrzeba pooperacyjnego intensywnego nadzoru mogą zrekompensować wysoką cenę ksenonu.

20. Podsumowanie Ksenon ma świetlaną przyszłość w medycynie ze względu na unikalne właściwości w porównaniu z pozostałymi anestetykami. Pomimo wysokich kosztów, jego właściwości neuro- i kardioprotekcyjne, brak toksyczności, naturę przyjazną środowisku, wysoką efektywność w połączeniu z hipotermią czynią go idealnym kandydatem do wprowadzania zmian w dziedzinie gazów anestetycznych. Doświadczenia in vitro oraz in vivo sugerują, iż znajdzie on zastosowanie jako element terapii neuroprotekcyjnej w urazach mózgu, resuscytacji oraz zmianach niedokrwiennych. Wskazane jest prowadzenie dalszych badań celem maksymalnego wykorzystania potencjału ksenonu.

21. Dziękuję za uwagę, lek. Małgorzata Pietrasik