S C I D Imunodeficiência Combinada Grave

1. S C I DImunodeficiência Combinada Grave Dr.Fabrício Prado Monteiro Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br 15/4/2008

2. Caso de Gabriel GSO, 8 meses, com história de quadro gripal há 3 meses que evoluiu com tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e realizado tratamento em domicílio com Amoxicilina com melhora dos sintomas. Encaminhado para internação no HRGama permanecendo internado por 9 dias quando recebeu alta em bom estado geral. Após a alta iniciou quadro sugestivo de varicela(lesões de polimorfismo regional) que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle. Após 7 dias da alta, voltou a apresentar febre e tosse produtiva procurou serviço médico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elas Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora. Estava em uso de Ceclor por 7 dias, porém, após 24h do término do tratamento, evoluiu com piora importante do estado geral com tosse seca, vômitos esporádicos e febre, sendo encaminhado ao HRAS para investigação.

3. 1. Duas ou mais Pneumonias no último ano 2. Quatro ou mais novas Otites no último ano 3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses 4. Abscessos de repetição ou ectima 5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia) 6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica 7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune 8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria 9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência 10. História familiar de imunodeficiência Adaptado da Fundação Jeffrey Modell e Cruz Vermelha Americana

4. Imunodeficiência Combinada Grave (SCID) E AGORA?

5. NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? • Linfopenia: uma contagem absoluta de linfócitos periféricos menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é patológico e indica SCID até que se prove o contrário. • Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc 20300 Seg 89 Bast 2 Linf 6 Mono 1 Eos 2 . Linfócitos absolutos 1218. • Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc 15600 Seg 66 Bast 3 Linf 20 Mono 1 Eos 10 . Linfócitos absolutos 3120. • Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc 10100 Seg 73 Bast 1 Linf 14 Mono 2 Eos 10 . Linfócitos absolutos 1414.

6. NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? • Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se URGENTE e deve-se contactar um imunologista pediátrico. • Solicita-se então subpopulação de linfócitos (T, B, NK, subpopulação de células T, com números absolutos) e; • Imunoglobulinas séricas.

7. NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? Disciplina de Infectologia Pediátrica • Tipo de célula Porcentagem Valores de normalidade Células/mm3 Valores de normalidade* • Linfócitos totais 13,0 990,05510 (3720-8426) • T CD3 4,559,1 (51,8-68,5) 44,63322,6 (2093,1-5054,5) • T CD40,137,6 (26,4-47,5) 0,8 2065,2 (1360,9-3265,5) • T CD83,419,6 (11,5-26,3)33,71108 (559,5-1802,5) • B68,125,9 (16,4-35,7) 674,21381,5 (888,1-2720) • NK5,16,3 (3,8-14,4) 50,5415,6 (163,7-800,6) • Mediana (p10 a p90) de valores de 6 a 12 meses de idade de crianças brasileiras sadias. • OBS: paciente apresentou expressão de CD38 em linfócitos totais.

8. NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO? • Imunoglobulinas (03/03): • o       Ig G < 146 • o       Ig A < 21,8 • o       IgM = 18,9 • Ig E < 5,0 6 a 9m IgG IgA IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Percentil 3 338 4 30 192 4 1 2 P10 365 7 35 239 9 3 2 P25 428 14 47 274 26 23 3 P50 540 30 61 319 43 33 5 P75 693 42 73 406 65 47 7 P97 764 73 86 436 82 59 11

9. INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO • SCID: deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s; • SCID: deficiência de Artemis; • SCID: deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência da cadeia gama comum da IL-2, deficiência da IL-7Rα; • SCID: deficiência ZAP-70 Kinase; • SCID: desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP; • SCID: deficiência MHC I ou MHC II; • SCID: disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID...

10. INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO • Investigação em centro de referência especializado para imunologia: • Proliferação de células T; • Amostras e ensaios para estudo de citocinas; • Função células NK; • Estudo de proteínas; • Anticorpos específicos; • Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA); • Tipagem de HLA,como parte do work-up para TMO.

11. INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO SCID IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO EMERGENCIA PEDIATRIA HMIB DIP HRAS ASSIST. SOCIAL DO HRAS

12. SCID • Deficiência da cadeia gama comum ( X linked T - / B + SCID); • Corresponde a 50 – 60 % dos SCID; • Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21; • Gene localizado no Xq13.1-13.3; • Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas; • Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou mutação genética.

13. SCID • O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID: • Isolamento para prevenir infecções oportunistas; • Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas; • Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou qualquer linfócito do doador; • Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos; • Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas PCR; • Imunoglobulina humana profilática; • TMO.

14. Imunologia na Imunodeficiência Combinada Grave ligada ao X

15. Sistema Imune Inato Barreira físicas e químicas Fagócitos Sistema Complemento Células Natural Killer. Proteínas fase aguda Citocinas Sistema Imune Adaptativo Linfócitos T imunidade celular Linfócitos B anticorpos

21. Sem as células T a vida não pode ser mantida; • Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência combinada severa (grave); • Grave porque é fatal e combinada porque, no homem, as células B não podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, tanto a imunidade humoral quanto a celular são perdidas; • A SCID é um fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários defeitos genéticos diferentes e afeta mais homens que mulheres na proporção de 3:1

28. Notas: SCID • É apresentada aos médicos como uma condição de EMERGÊNCIA; • As crianças com SCID, na maioria das vezes, chegam aos cuidados médicos após terem sido infectadas com sérias infecções oportunistas; • Como essas crianças morrem rapidamente dessas infecções, mesmo quando tratadas adequadamente com antibióticos e agentes antivirais, as medidas para reconstituir seu sistema imunológico devem ser tomadas rapidamente.

29. Notas: SCID • Na maioria dos casos de SCID, os primeiros sintomas são de pontos brancos na boca e região de fraldas; • Uma tosse persistente normalmente revela uma infecção por Pneumocystis carinii; • O terceiro sintoma mais comum de SCID é uma diarréia não tratável, normalmente causada por bacilos coliformes enteropáticos;

30. Notas: SCID • Como mencionado anteriormente, a SCID tem muitas causas genéticas conhecidas; • A forma autossômica recessiva da SCID á a mais comum, causada por uma mutação na enzima de degradação das purinas, a adenosina desaminase (ADA), e mais raramente por mutações em outras enzimas, tais como a fosforilase de nucleotídeos da purina (PNP); • A forma da SCID ligada ao X difere das formas autossômicas recessivas, pois os machos (XY) apresentam um número normal de células B, mas essas falham em suas funções na ausência de células T.

31. Notas: SCID • Outros casos de SCID autossômica recessiva assemelham-se ao fenótipo da SCID ligada ao X e tem sido atribuídos a um defeito na proteína Jak-3 e a um defeito na cadeia α do receptor da IL-7; • A SCID também pode ser causada por defeitos nos componentes δ e ε do receptor das células T, ou em moléculas que transduzem os sinais dos receptores de células T, como a tirosina quinase ZAP-70 e a proteína ligadora de DNA NFAT, bem como mutações no próprio gene da IL-2. • Nestes casos, as células B são normais e pelo menos uma das células T está presente, mas falham na ativação da imunidade adaptativa.

33. Notas: SCID • A descoberta de que mutações na cadeia γ do receptor de IL-2 (IL-2R γ) causam SCID ligada ao X no homem parece contraditória à observação de que o nocaute do gene da IL-2 ou dos componentes do receptor da IL-2 não causam SCID em camundongos; • Essa aparente contradição levou a procura de outro receptor de IL. Descobriu-se que esta cadeia também forma parte dos receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 e então foi nomeada cadeia γ comum; • A Jak-3 transduz o sinal de todos estes receptores pela ligação à cadeia γc.

34. Notas: SCID • A maioria das crianças SCID pode ser recuperada por um TMO bem-sucedido; • A terapia continuada com gamaglobulina é normalmente necessária, mas com isso, e com enxertos de células T bem-sucedidos, as crianças com SCID sobrevivem e levam uma vida relativamente normal; • A terapia gênica também tem sido bem-sucedida em alguns pacientes com SCID ligada ao X.

36. Hematopoietic Stem Cell Transplantation • Stem cell source • Bone Marrow • Cord Blood • Peripheral Blood • Donor • Related • Unrelated Before transplant: Central line Patient Evaluation • Long Term Follow-up • Transplant • Diseases Chemotherapy Radiotherapy GVHD Prophylaxis D-9 ................................D- 1 Day Zero: infusion D- 1 ...........................................................D+ 180 to + 270

37. Coleta da medula óssea e do sangue periférico