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インスリン製剤と GLP-1 注射製剤の使い分け －糖尿病に対する薬物療法の総合戦略－　

インスリン製剤と GLP-1 注射製剤の使い分け －糖尿病に対する薬物療法の総合戦略－　. 第 10 回埼玉糖尿病治療セミナー 座長　埼玉医科大学総合医療センター　大村栄治先生. 2010 年 8 月 21 日（土）　 17:20 ～ 19:00 パレスホテル大宮　４ F 　ローズルーム　 さいたま市大宮区桜木町 1-7-5. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University

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インスリン製剤と GLP-1 注射製剤の使い分け －糖尿病に対する薬物療法の総合戦略－　

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  1. インスリン製剤とGLP-1注射製剤の使い分け－糖尿病に対する薬物療法の総合戦略－　インスリン製剤とGLP-1注射製剤の使い分け－糖尿病に対する薬物療法の総合戦略－　 第10回埼玉糖尿病治療セミナー 座長　埼玉医科大学総合医療センター　大村栄治先生 2010年8月21日（土）　17:20～19:00 パレスホテル大宮　４F　ローズルーム　 さいたま市大宮区桜木町1-7-5 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. 2型糖尿病でみられる膵島機能障害 促進が過剰になる グルカゴン 過剰分泌 α細胞 肝糖産生 膵島 抑制が 弱まる 血糖上昇 β細胞（減少） 促進が弱まる 糖取り込み インスリン 分泌低下 Ohneda A, et al: J Clin Endocrinol Metab 46, 504-510, 1978 Gomis R, et al: Diabetes Res Clin Pract 6, 191-198, 1989より作成

  3. ↑脂肪組織や筋肉での グルコース利用 ↓脂肪分解 ↑脂肪生合成 ↑心機能 ↑心保護 ↑β細胞の生残 ↑インスリン分泌 ↑インスリン生合成 ↓血漿 グルコース ↓内皮細胞の 機能不全 ↓肝グルコース 産生 ↓グルカゴン分泌 ↓胃排出 ↓食後高血糖 ↓食欲 ↓食物摂取 ↑神経保護 体重↓ 食物摂取 GIP GLP-1 GLP-1とGIPの作用は多岐にわたる。GLP-1 （紫色の矢印）の機能は主に膵島でのインスリン分泌促進とグルカゴン分泌の抑制である。その結果、肝グルコース産生は低下し、また筋肉や脂肪組織でのグルコース取り込みが増加することで、血漿グルコース濃度が低下する。胃排出の抑制作用も食後血糖値の低下に寄与する。更に、食欲と食物摂取が減少する。また、GLP-1は心血管系への作用も考えられている。GIP（緑色の矢印）は主にβ細胞で作用すると考えられているが、脂肪組織の脂肪取り込みと脂肪生合成の亢進にも作用すると考えられている。 Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008;14:161-8.より改変

  4. GLP-1の血糖依存的作用 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * プラセボ GLP-1注入 270 225 180 血糖値(mg/dL) 135 90 注入 高血糖状態では GLP-1はインスリン分泌を刺激しグルカゴン分泌を抑制する 250 200 インスリン(pmol/L) 150 100 血糖値が正常になると、インスリン濃度は低下し、グルカゴン濃度は抑制されない 50 20 グルカゴン(pmol/L) 15 10 5 0 60 120 180 240 時間(分) 2型糖尿病患者 N=10 *p<0.05 GLP-1 vs. プラセボ Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. より改変

  5. DPP-4によるインクレチン分解 食事 DPP-4 腸管におけるGIP及びGLP-1の分泌 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) 急速な分解(数分) GIP及びGLP-1が作用する Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.より改変

  6. ヒトGLP-1アナログ製剤リラグルチド C-16 脂肪酸(パルミチン酸) His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Glu 7 9 Phe Arg Ile Ala Trp Val Gly Arg Leu Gly 36 ヒトGLP-1 リラグルチド ヒトGLP-1と97%の相同性を保つ ヒトGLP-1アナログ （1日1回の皮下注射） DPP-4により切断され、不活化 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Glu Phe 36 Lys Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly T½=1.5–2.1 min • 皮下からゆっくりと吸収される • DPP-4に切断されにくい • 血中半減期の大幅な延長(T½=13 hrs) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

  7. リラグルチド0.9mg/日投与前の血糖変動（３日間）リラグルチド0.9mg/日投与前の血糖変動（３日間） ３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl) 54歳　男性 BMI 29.5kg/m2 埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科

  8. ３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl)３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl) 54歳　男性 BMI 29.5kg/m2 埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科

  9. リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間） ３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl) 54歳　男性 BMI 29.5kg/m2 埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科

  10. リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間）リラグルチド0.9mg/日投与中の血糖変動（３日間） ３日間の５分おきの組織液ブドウ糖濃度からの血糖推定値(mg/dl) 54歳　男性 BMI 29.5kg/m2 埼玉医科大学総合医療センター内分泌・糖尿病内科

  11. 被験者背景リラグルチド単独療法 リラグルチド グリベンクラミド 症例数 268 132 性別　n（%） 男性 183 (68.3) 86 (65.2) 女性 85 (31.7) 46 (34.8) 年齢（歳）† 平均値（SD） 58.2 (10.4) 58.5 (10.4) BMI （kg/m2）† 平均値（SD） 24.90 (3.69) 24.62 (3.84) 糖尿病罹病期間（年）† 平均値（SD） 8.13 (6.68) 8.48 (6.84) 前治療† 食事療法のみ（%） 50 (18.7) 23 (17.4) 食事療法+OAD（%） 218 (81.3) 109 (82.6) HbA1C（%）(JDS値)† 平均値（SD） 8.27 (0.75) 8.28 (0.78) HbA1C（%）（JDS値）‡ 平均値（SD） 8.92 (1.08) 8.78 (0.97) 体重（kg）‡ 平均値（SD） 65.22 (12.65) 64.77 (12.97) 空腹時血糖値（mg/dL）‡ 平均値（SD） 204.2 (51.1) 201.3 (47.8) †：スクリーニング時、 ‡：投与開始時（4～6週間のwash-out実施後）、OAD：経口糖尿病薬

  12. 被験者背景リラグルチド＋SU薬併用 リラグルチド0.6mg ＋SU薬 リラグルチド0.9mg ＋SU薬 プラセボ＋SU薬 症例数 88 88 88 性別 男性（%） 53 (60.2) 59 (67.0) 57(64.8) 女性（%） 35 (39.8) 29 (33.0) 31 (35.2) 年齢（歳）† 平均（SD） 59.1 (10.3) 61.3 (11.0) 58.6 (9.7) BMI （kg/m2）† 平均（SD） 25.25 (3.58) 24.40 (3.37) 24.94 (3.96) 糖尿病罹病期間（年）† 平均（SD） 9.33 (5.77) 11.61 (7.68) 10.06 (7.28) 前治療のSU薬† グリベンクラミド（%） 20 (22.7) 21 (23.9) 20 (22.7) グリクラジド（%） 7 (8.0) 6 (6.8) 6 (6.8) グリメピリド（%） 61 (69.3) 61 (69.3) 62 (70.5) HbA1C（%）　JDS値‡ 平均（SD） 8.60 (0.91) 8.21 (0.78) 8.45 (0.99) 体重（kg）‡ 平均（SD） 66.10 (12.12) 64.53(11.97) 66.65(13.49) 空腹時血糖値（mg/dL）‡ 平均（SD） 177.3 (40.4) 164.8 (37.3) 170.7 (42.1) †：スクリーニング時、 ‡：投与開始時

  13. HbA1C(%)JDS値 リラグルチド0.9mg+SU HbA1C (%)JDS値 8.92 9.0 リラグルチド0.6mg+SU 9.0 8.60 8.78 SU単独 8.45 8.5 8.5 8.28 7.83 8.0 8.0 8.27 7.51 8.21 7.5 7.5 7.14 7.0 7.0 6.64 7.06 6.5 6.5 0W 4W 8W 12W 16W 20W 24W -3W 0W 4W 8W 12W 16W 20W 24W リラグルチド投与時のHbA1C(JDS値)推移 リラグルチド単独療法 リラグルチド・SU薬併用療法 リラグルチド0.9mg グリベンクラミド2.5mg 前治療でのSU薬投与量 最高用量の半量まで 前治療でのSU薬投与量 最高用量まで Seino Y., et al, JDS2009, Ⅲ-11-1 Kaku K., et al, JDS2009, Ⅲ-11-4

  14. (pmol/L)/(mcU/mL) (pmol/L)/(mcU/mL) *** ** 2.5 2.5 * 2.01 2.0 2 1.87 1.79 2.16 1.5 1.5 1.95 1.89 1.86 0.93 1.0 1 1.22 1.12 0.5 0.5 0.0 0 リラグルチド 0.6mg+SU リラグルチド 0.9mg+SU SU単独 リラグルチド 0.9mg グリベンクラミド 2.5mg ベースライン 投与後24週 リラグルチド投与時の膵β細胞機能（プロインスリン/インスリン 比） リラグルチド単独療法 リラグルチド・SU薬併用療法 *p=0.0005　 **p=0.0001 ***0<0.0001 Kaku K., et al, JDS2009, Ⅲ-11-4 Seino Y., et al, JDS2009, Ⅲ-11-1

  15. リラグルチド0.9mg グリベンクラミド2.5mg リラグルチド単独投与時胃腸障害を発現した患者の割合 単独投与時、投与後4週でグリベンクラミド群と同程度まで血糖低下 (%) 20 15 10 5 0 （週） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Kaku K., et al, JDS2009, Ⅲ-11-4

  16. (kg) 68 リラグルチド0.9mg グリベンクラミド2.5mg 67 66 65.79 65.22 65 64.22 64.77 64 63 0W 4W 8W 12W 16W 20W 24W リラグルチド単独投与時の体重の推移 ベースライン値で調整した両群間の差： -1.91kg (95%CI：[-2.34；-1.48]； p< 0.001) 平均 ± SE Kaku K., et al, JDS2009, Ⅲ-11-4

  17. Liralitideによる体重減少効果 Liraglutide 1.8mg/day in US 0.9mg/day in Japan for DM treatment N=90-98in each group, BMI=~35kg/m2 www.thelancet.com Published online October 23, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61375-1

  18. リラグルチド0.6mg＋SU薬（0週） リラグルチド0.6mg＋SU薬（24週） リラグルチド0.9mg＋SU薬（0週） リラグルチド0.9mg＋SU薬（24週） プラセボ+SU薬（0週） プラセボ+SU薬（24週） 食後インスリン及びグルカゴンの推移（投与後24週） リラグルチド＋SU薬併用 80 200 180 160 60 140 120 40 グルカゴン(pg/mL) インスリン(μU/mL) 100 80 20 60 40 0 20 0 0.5 1 2 3 0 0.5 1 2 3 時間 時間 0週 24週 0週 24週 Mean ± SD リラグルチド0.6mg＋SU薬 リラグルチド0.6mg＋SU薬 n=85 n=79 n=87 n=83 リラグルチド0.9mg＋SU薬 リラグルチド0.9mg＋SU薬 n=84 n=82 n=88 n=83 プラセボ＋SU薬 n=84 n=69 プラセボ＋SU薬 n=86 n=72 対象：SU薬にて治療中の2型糖尿病患者　264例 方法：リラグルチド又はプラセボ0.6又は0.9mg／日を1日1回朝又は夕に皮下注射し、SU薬を前治療の用法用量で経口投与した。

  19. LEAD-5 Liraglutide Effect and Action in Diabetes 18～80歳の2型糖尿病患者 3ヵ月以上のOAD療法 HbA1c (NGSP値) 7.0–10.0％ (OAD2剤) 7.5–10.0％ (OAD1剤) FPG 135–230mg/dl BMI ≦45kg/m2 リラグルチド1.8mg 1日1回（n=232）† プラセボ 1日1回（n=115）† インスリングラルギン 1日1回（n=234） –6 –4 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 投与期間（週） リラグルチドの用量漸増 グラルギンの用量漸増 17ヵ国の107施設において 実施された試験 †二重盲検試験 無作為化時に前治療のOADsを中止 メトホルミン/グリメピリドの用量漸増 Diabetologia (2009) 52:2046–2055　に結果掲載

  20. 被験者背景 他に記述がない限り、データは平均値（SD）である Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  21. HbA1c(NGSP値)の推移（26週間） * インスリン グラルギン ~24U リラグルチド 1.8mg プラセボ 9 8.5 8 *** 7.5 HbA1c（％）　NGSP値 7 6.5 0 0 4 8 12 16 20 24 投与期間（週） p値は変化量を投与群間で比較 *p=0.0015、***p<0.0001 Mean±2SE Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)

  22. 1日8点測定血糖値プロファイル インスリン グラルギン　24U リラグルチド 1.8mg プラセボ ベースライン 26週 234 216 198 180 自己測定血糖値（mg/dl） 162 144 126 108 0 朝食前 朝食後90分 昼食前 昼食後90分 夕食前 夕食後90分 就寝前 午前3時 Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  23. 体重の推移（26週間） インスリングラルギン　~24U リラグルチド 1.8mg プラセボ 90 89 88 87 86 p<0.0001 85 体重（kg） p=0.0001 84 83 82 81 0 0 4 8 12 16 20 24 投与期間（週） p値は変化量を投与群間で比較 **p<0.01***p<0.0001 Mean±SE Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)

  24. 悪心の発生頻度 インスリングラルギン　~24U リラグルチド 1.8mg プラセボ 悪心が発現した被験者の投与期間及び治療別割合－安全性解析集団 10 9 8 • 2例が悪心のために治療を中止した 7 6 被験者（％） 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 26 投与期間（週） Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  25. プロインスリン/C-ペプチド比の変化量 ベースライン 0.026 ベースライン0.026 ベースライン0.024 0.008 0.006 0.004 0.002 0 プロインスリン/C-ペプチド比の変化量 -0.002 -0.004 -0.006 p<0.0001 -0.008 p=0.0019 リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリングラルギン24U Mean±2SE Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  26. 収縮期血圧（SBP）の推移（26週間） インスリングラルギン リラグルチド 1.8mg プラセボ 138 136 134 *** 132 SBP（mmHg） 130 128 0 0 4 8 12 16 20 24 投与期間（週） p値は変化量を投与群間で比較 ***p<0.0001 Mean±2SE Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  27. 低血糖の定義 分類 血糖値の測定なし又は 血糖値≧56mg/dl 低血糖症状 はい 低血糖の発現 被験者自身による処置が可能か？ 重大でない低血糖 血糖値＜56mg/dl いいえ* 重大な低血糖 *第三者によって食物投与、グルカゴン筋注またはグルコース静注が必要であった場合 Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)

  28. 重大でない低血糖（血糖値＜56mg/dl）と症状のみ[淡色で表示]の低血糖重大でない低血糖（血糖値＜56mg/dl）と症状のみ[淡色で表示]の低血糖 被験者1例あたりの年間発現件数（件/人･年） 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 リラグルチド 1.8mg プラセボ インスリン グラルギン Rates of hypoglycaemic episodes (major, minor and symptoms only, respectively) were 0.06,1.2 and 1.0 events/patient/year, respectively, in the liraglutide group (vs 0, 1.3, 1.8 and 0, 1.0, 0.5 with glargine and placebo, respectively). • 5例6件の「重大な低血糖」が発現した • 昏睡及び発作は生じなかった 全ての投与群間比較についてp=NS 申請資料より作図 (LEAD-5)

  29. 2010年からの2型糖尿病治療薬 GLP-1受容体作動薬の登場により、血糖降下作用の高さと低血糖は裏腹ではなくなり、体重増加の懸念もなくなる 各薬剤の単独療法における有効性・安全性のマトリックス 高い 高い インスリン* インスリン* GLP-1受容体作動薬* GLP-1受容体作動薬* SU SU -1% -1% TZD TZD HbA1c への効果 HbA1c への効果 DPP-4阻害薬 DPP-4阻害薬 BG BG グリニド グリニド α-GI α-GI 低い 低い リスクあり リスクなし 増加する 減少する 低血糖のリスク 体重への影響 （*注射薬） （*注射薬）

  30. リラグルチド（ヒトGLP-1アナログ）とインスリンの使い分けリラグルチド（ヒトGLP-1アナログ）とインスリンの使い分け 350 300 250 200 150 （mg/dL） この期間中に 糖尿病と診断 100 前糖尿病（IFG,耐糖能異常） 食後血糖 50 血糖 空腹時血糖 250 200 150 インスリン抵抗性 相対量 100 インクレチン効果 50 インスリンレベル 膵β細胞機能 0 （年） –15 –10 –5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病の 始まり 2型糖尿病の自然歴 リラグルチド（GLP-1アナログ） インスリン IFG （impaired fasting glucose）; 空腹時血糖異常 Kendall DM, et al: Am J Med 122, S37-S50, 2009

  31. インクレチンに基く糖尿病治療 GLP-1アナログとDPP-4阻害薬の違い ↓体重 ↑食欲 ↓食物摂取 ↓胃内容物排出 ↑インスリン分泌 ↓グルカゴン分泌 GLP-1アナログ 血中GLP-1濃度 ↓血糖 DPP-4阻害剤 GLP-1作用 Holst JJ et al, Trends Mol Med 14(4):161-8 (2008) Halimi S et al, Diabetes Metab. 34 Suppl 2:S91-5 (2008) http://www.glucagon.com/dpp4diabetes.html

  32. GLP-1受容体作動薬 vs インスリン 有効性 （海外の臨床治験でメトホルミンやSU薬との併用で） 　肥満糖尿病患者では1.8mgがグラルギンインスリン24U単位と同等の効果 安全性や　他のメリット 低血糖を起さない 体重増加をきたさない　（肥満の場合はインスリンよりもGLP-1を） β細胞機能を保護できる 循環器系にも悪影響はない　（血圧も低下：降圧薬を減らせる可能性） 量を調節する必要がない　（単剤の場合　SU薬併用では注意が必要） １日１度でよい（将来は１~２週間に一度の製剤が使用可能） 自己注射管理指導が評価される SMBGも保険適用となる デメリット 導入に時間がかかる　（２日おきに増量でもまず問題ないと言われる） 周術期に関してはデータがない GLP-1の副作用（吐き気など）のある症例では使用が難しい 抗体産生はインスリンでも起こるがどのような影響があるか不明である １型糖尿病やインスリン分泌の枯渇した２型糖尿病では単独では血糖低下が十分でない可能性がある。 若干価格が高い可能性がある（インスリン使用量や多剤併用状況による）

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