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(Dysfunction of cellular signal transduction in disease)

(Dysfunction of cellular signal transduction in disease). 细胞信号转导障碍与疾病. Clinical example. 男性， 6 岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。 5 岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。. Clinical example. 体检： 心脏听诊主动脉瓣区可闻 Ⅲ 级收缩期杂音 实验室检查：

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Presentation Transcript

  1. (Dysfunction of cellular signal transduction in disease) 细胞信号转导障碍与疾病

  2. Clinical example 男性， 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。

  3. Clinical example 体检： 心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音 实验室检查： 血清总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (2.82~5.95 mmol/L)甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (0.56~1.7 mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 0.8 mmol/L (1.03~2.07 mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 19.6 mmol/L (2.7~3.2 mmol/L)

  4. Clinical example • 心电图示左室肥厚及心肌缺血 • 心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄 • 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 • 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 • 10岁于冠脉搭桥术后猝死。 该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？

  5. Cellular signal transduction 膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导 细胞信号转导 信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。

  6. Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。

  7. 核受体介导的信号转导 Nuclear receptor-mediated signal transduction 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。

  8. 核受体(Nuclear receptor) 位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。

  9. 第一节 细胞信号转导的主要通路 (The primary pathways of cellular signal transduction)

  10. 一、G蛋白介导的信号转导 (G protein-mediated signal transduction)

  11. G蛋白 (G protein) 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。

  12. GDP • α、β和γ亚单位 组成的异三聚体 G   • 小分子G蛋白 GDP G • 分类 (Classification)

  13. GDP 受体 G   GDP GTP G GTP G       G 效应蛋白 效应蛋白 • G蛋白活性的调节 ◆G蛋白激活: GTP与Gα相结合◆G蛋白失活:GTP酶水解GTP

  14. (一)腺苷酸环化酶信号转导通路 (Adenylyl cyclase signal transduction pathway)

  15. α2受体 M受体 受体 Gs Gi ＋ － 腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 Adenylyl cyclase signal transduction pathway

  16. (二)磷脂酶C信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway)

  17. α1受体 AngII受体 Gq PIP2 PLCβ IP3 DAG Ca2＋ PKC 靶基因 转录 靶蛋白 磷酸化 Phospholipase C signal transduction pathway

  18. (Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway) 二、受体酪氨酸蛋白激酶　 介导的信号转导途径

  19. (Receptor tyrosine protein kinase pathway) (一)受体酪氨酸蛋白激酶通路

  20. 受体TPK Ras Grb2 Sos GDP P GTP Raf (extracellular signal regulated kinase，ERK) MEK ERK 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 生长因子 Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway

  21. (二)非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路 (Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)

  22. GH receptor JAK JAK STAT STAT P P STAT STAT Target gene GH Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway

  23. 三、核受体介导的信号转导通路 (Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway) • 类固醇激素受体家族 • 甲状腺素受体家族

  24. R Cortisol HSP R HSP HSP HSP R R R R Gene Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway

  25. 第二节 细胞信号转导障碍与疾病 (Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)

  26. 一、受体异常与疾病 (Receptor-based diseases) 受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。

  27. 功能丧失性改变 (loss-of-function alterations) 受体下调 (down regulation):受体数量减少 受体减敏(desensitization ) :靶细胞对配体刺激的反应性减弱

  28. 功能增强性改变 (gain-of-function alterations) 受体上调(up regulation):受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强

  29. (一)遗传性受体病 (Genetic disorders of receptor)

  30. 1. 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH) 因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。

  31. 高尔基体 囊泡 粗面内质网 核内体 核 溶酶体 (1)LDL受体的代谢(metabolism of LDL receptor)

  32. Golgi Endoplasmic reticulum (2) LDL受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects) LDL II III I IV V Endosome Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class I X II X III X IV X V X Classification of LDL receptor mutation

  33. (3)表现(manifestations) • 常染色体显性遗传 • LDL受体减少 • 血浆LDL水平升高 • 早发动脉粥样硬化

  34. 2. 家族性肾性尿崩症 (familial nephrogenic diabetes insipidus) 因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。

  35. V2R PKA cAMP H2O AC ATP H2O H2O (1) ADH 的信号转导(signal transduction of ADH) ADH Gs

  36. 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 (2)发病机制 (mechanism) (3)表现 (manifestations) • 性连锁隐性遗传 • 男性儿童发病 • 多尿，烦渴，多饮 • 血浆ADH水平无降低

  37. 激素抵抗综合征 (hormone resistance syndrome) 激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。

  38. 3. 甲状腺素抵抗综合征 (thyroid hormone resistance syndrome)

  39. Gene TRE mRNA Cytoplasm (1)机制(mechanism) 编码甲状腺素受体β亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。 T3 Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor

  40. (2)表现 (manifestations) 甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。

  41. (二)自体免疫性受体病 (Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。

  42. 1.重症肌无力 (myasthenia gravis) 因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。

  43. 抗 n-Ach受体抗体 Ach受体 Ach Na+内流 运动神经末梢 (1)机制 (mechanism) 肌纤维收缩

  44. (2)表现(manifestations) 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。

  45. 2.自身免疫性甲状腺病 (autoimmune thyroid diseases) 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。

  46. TSH受体 Gs Gq AC PLC cAMP DAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 TSH (1) 信号转导(signal transduction)

  47. (2)机制 (mechanism) 抗TSH抗体 • 刺激性抗体 • 阻断性抗体

  48. (3)表现 (manifestations) 弥漫性甲状腺肿 (Graves’ disease) • 刺激性抗体模拟TSH 的作用 • 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 • 女性>男性 • 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼

  49. 桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) • 阻断性抗体与TSH受体结合 • 减弱或消除了TSH的作用 • 抑制甲状腺素分泌 • 甲状腺功能减退、黏液性水肿

  50. 二、G蛋白异常与疾病 (G protein-based disease)

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