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Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease

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细胞信号转导异常与疾病. Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease. 广东医学院病生教研室. 细胞信号转导异常与疾病. 细胞信号转导 (CST) 概述. CST 异常的环节和机制. CST 异常与常见疾病的关系. CST 概念 CST 基本过程 CST 主要通路举例. 细胞信号转导系统概述. ( Cellular signal transduction system, CST ). 配体. 胞外信号分子. 受体. 膜受体 或 核受体. 转导蛋白. 胞内信号转导. 靶蛋白.

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细胞信号转导异常与疾病

Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease

广东医学院病生教研室

slide2

细胞信号转导异常与疾病

  • 细胞信号转导(CST) 概述
  • CST异常的环节和机制
  • CST异常与常见疾病的关系
slide3

CST概念

  • CST基本过程
  • CST主要通路举例

细胞信号转导系统概述

(Cellular signal transduction system, CST)

slide4

配体

胞外信号分子

受体

膜受体或核受体

转导蛋白

胞内信号转导

靶蛋白

调节细胞生物学功能

膜受体介导的跨膜信号转导

核受体介导的信号转导

  • 细胞信号转导(CST)概念
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信号转导蛋白

靶蛋白

受体

配体

跨 膜 信 号 转 导

transmembrane signal transduction

  • G蛋白偶联受体(GPCR)
  • 酪氨酸蛋白激酶(TPK)型受体
  • 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
  • 离子通道型受体
  • 细胞因子受体等

胞外信号分子与膜受体结合,将信号传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能的过程。

slide6

① ② ③

信号转导蛋白

靶蛋白

受体

配体

  • CST的基本过程

信号接受

信号转导

生物效应

slide7

CST的主要通路举例

  • G蛋白介导的CST通路
  • 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路
slide8

GDP

G

  • 异三聚体G蛋白

GDP

G蛋白家族等

  • 小分子G蛋白

G

包括Ras家族等

G蛋白介导的CST通路

  • G蛋白活性调节

G蛋白是指能结合GTP或GDP,并具有内在GTP酶活性的蛋白。

G蛋白分类

slide9

G蛋白活性的调节

包括多种激素(NE、AE、ADH、TSH、AngII等)、神经递质以及光、味等

分子开关

GPCR:指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。

slide10

GTP

G

G12

G

Gi

Gs

Gq

GTP

GTP

GTP

GDP

GTP

抑制AC活性

激活AC活性

活化PLCß

激活Rho

slide11

G蛋白介导的CST通路

  • 腺苷酸环化酶(AC)途径
  • 磷脂酶C(PLC)途径
  • 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径
  • 离子通道途径等
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靶蛋白

磷酸化

Gs

AC

cAMP

PKA

靶基因

转 录

(一)

2

M2

Gi

腺苷酸环化酶(AC)途径

slide13

靶蛋白

磷酸化

Ca2+

1

Ang2

IP3

Gq

PLC

靶基因

转 录

PKC

DAG

磷脂酶C(PLC)途径

slide14

CST的主要通路举例

  • G蛋白介导的CST通路
  • 酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路
  • 受体TPK途径
  • 非受体TPK途径

又称JAK途径

slide15

受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成

slide16

PI3K

靶蛋白

磷酸化

PKB

生长

因子

P

TPK

GTP

-Grb2-Sos

Ras

Raf

ERK

DG

PKC

P

靶基因

转 录

PLC

IP3

Ca2+

受体TPK途径

slide17

CST途径

cAMP

PKA

G

激素

生理

效应

AC

PLC

CaM.PK

IP3 -Ca2+

DG

PKC

生长

因子

TF

Ras

MAPK

P

TPK

细胞

因子

不同通路间存在

交互通话(cross-talk)

(非受体TPK) JAK

甾体

激素

胞浆受体

slide18

细胞信号转导异常与疾病

  • 细胞信号转导(CST) 概述
  • CST异常的环节和机制
  • CST异常与常见疾病的关系
slide19

受体异常

受体后信号蛋白异常

靶蛋白异常

配体异常

  • CST异常的原因和机制
  • CST异常的发生环节
slide20

细胞外信号发放异常

  • 体内神经和体液因子分泌异常

配体异常

  • 病理性或者损伤性刺激

配体产生减少

配体产生增多

  • 病原体及其产物的刺激

Toll样受体(toll-like receptor,TLR)

slide22

细胞外信号发放异常

  • 体内神经和体液因子分泌异常
  • 病理性或者损伤性刺激
  • 病原体及其产物的刺激
  • 导致细胞损伤的理化刺激

紫外线、离子射线、活性氧等

slide23

自身免疫性受体病

  • 继发性受体异常
  • 受体或受体后信号转导异常
  • 受体异常与疾病

受体数量、结构或功能异常

  • 家族性肾性尿崩症
  • 胰岛素抵抗性糖尿病
  • 雄激素抵抗征等
  • 家族性高胆固醇血症
  • 遗传性受体病
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集合管上皮细胞

集合管腔

微丝管磷酸化

V2R

ADH

Gs

PKA

cAMP

H2O

AC

ATP

H2O

中枢性尿崩症

H2O

ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症

slide25

自身免疫性受体病

  • 受体或受体后信号转导异常
  • 受体异常与疾病
  • 遗传性受体病

抗自身受体的抗体

  • 重症肌无力等
  • 自身免疫性甲状腺病

①刺激型受体抗体

②抑制型受体抗体

slide26

Gs

Gq

AC

PLC

cAMP

DG IP3

甲状腺素分泌

甲状腺细胞增殖

免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病

TSH

甲状腺细胞膜

TSHR

slide27

Gs

Gq

AC

PLC

刺激型TSHR抗体

cAMP

DG IP3

甲状腺素分泌

甲状腺细胞增殖

Graves病

弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)

甲状腺细胞膜

TSHR

slide28

Gs

Gq

AC

PLC

cAMP

DG IP3

桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)

甲状腺细胞膜

TSHR

阻断型TSHR抗体

(-)

桥本病

甲状腺素分泌

甲状腺细胞增殖

slide29

自身免疫性受体病

  • 继发性受体异常
  • 受体或受体后信号转导异常
  • 受体异常与疾病
  • 遗传性受体病

向下调节

向上调节

slide30

Gs

Gs

P

P

P

P

Β抑制蛋白

Β抑制蛋白

受体的向下调节

配体

GRK

PKA

Gs

P

再循环

内吞

受体去磷酸化

低pH

降解

溶酶体

slide31

自身免疫性受体病

  • 继发性受体异常
  • 受体或受体后信号转导异常
  • 受体异常与疾病
  • 遗传性受体病

继发性胰岛素抵抗

slide32

受体或受体后信号转导异常

  • 受体异常与疾病
  • 受体后的信号转导通路成分异常

基因突变

配体异常或病理性刺激 霍乱

霍乱毒素

slide33

Gs

AC

(+)

cAMP↑↑↑

霍乱毒素

H2O

PKA

Cl-

K+

霍乱(P104)

Gs 201Arg核糖化

肠上皮细胞

R

肠 腔

slide34

细胞信号转导异常与疾病

  • 细胞信号转导(CST) 概述
  • CST异常的环节和机制
  • CST异常与常见疾病的关系
slide35

单环节的信号转导异常与疾病

  • 配体异常与疾病
  • 受体异常与疾病
  • 受体后的信号转导通路异常与疾病
slide36

单环节的信号转导异常与疾病

  • 多个环节的信号转导异常与疾病
  • 肿瘤
  • 促细胞增殖信号转导过强
  • 抑制细胞增殖的信号转导过弱
slide37

多个环节的信号转导异常与疾病

  • 肿瘤
  • 促细胞增殖信号转导过强
  • 生长因子增多

自分泌机制

  • 受体表达增多或异常激活
  • 胞内信号转导蛋白改变
slide38

生长因子

Pi

GTP

Grb2

Sos

GDP

GTP

Raf

Ras

Ras

MEK

GDP

ERK

基因表达

细胞增殖

细胞膜

RTK激活Ras-ERK信号转导通路

slide39

生长因子

Pi

GTP

Grb2

Sos

GDP

GTP

Raf

Ras

Ras

MEK

GDP

ERK

基因表达

细胞增殖

细胞膜

肿瘤细胞RTK激活Ras-ERK信号转导通路过强

slide40

多个环节的信号转导异常与疾病

  • 肿瘤
  • 促细胞增殖信号转导过强
  • 抑制细胞增殖的信号转导过弱

如TGF-β途径信号转导过弱

slide41

Smad2

-P

Smad4

P-

Smad2

Smad4

P-

-P

抑制增殖

P-

Smad4

Smad2

-P

丝/苏氨酸蛋白激酶型受体

TGF-β

细胞膜

胞浆

TGFβR

胞核

TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用

slide42

Smad2

-P

Smad4

P-

Smad2

Smad4

P-

-P

抑制增殖

抑制增殖

P-

Smad4

Smad2

-P

TGF-β

细胞膜

胞浆

TGFβR

胞核

TGF-β途径对肿瘤细胞的负调控作用过弱

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多个环节的信号转导异常与疾病

  • 肿瘤
  • 高血压心肌肥厚
  • 炎症
  • 其他疾病
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