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LA TALIDOMIDE

LA TALIDOMIDE. Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia medica “Seràgnoli” Università di Bologna Torino 12 Settembre 2003. Cronologia. Istituto “Seràgnoli” Bologna. Olson KB et al:. Thalidomide (N-phtaloylglutamimide) in the treatment of advanced cancer. Clin Pharmacol Ther, 1965.

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Presentation Transcript

  1. LA TALIDOMIDE Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia medica “Seràgnoli” Università di Bologna Torino 12 Settembre 2003

  2. Cronologia Istituto “Seràgnoli” Bologna

  3. Olson KB et al: Thalidomide (N-phtaloylglutamimide) in the treatment of advanced cancer Clin Pharmacol Ther, 1965 Slowing of disease progression in a MM patient Istituto “Seràgnoli” Bologna

  4. 1. Inibizione dell’angiogenesi

  5. IL-6 VEGF IF1 TNF-a 2- Inibizione della produzione di citochine ad attività stimolatoria sulla crescita plasmacellulare da parte delle cellule stromali

  6. 3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule neoplastiche

  7. 4. Modulazione del sistema immunitario IL-2 gIFN

  8. Talidomide nel MM ricaduto/refrattarioBarlogie et al, 2001 169 pazienti • 44% > 60aa • 76% HDT • 22% b2 >6 • 37% 13q Risposta > 25% = 37% Fattori prognostici negativi: PCLI, b2M, 13q • Tossicità WHO >3: • sedazione 25% • stipsi 15% • neuropatie 9% • TVP 2% Istituto “Seràgnoli” Bologna

  9. Talidomide monoterapia autore/anno nr pazienti % risposta Weber 1999 Juliusson 2000 Kneller 2000 Hideshima 2000 Yakoub 2000 Schey 2001 Hus 2001 Tosi 2002 46 23 17 44 83 36 53 65 50 43 64 39 66 45 36 (>50%) 46 Istituto “Seràgnoli” Bologna

  10. Effetti collaterali • Sonnolenza • Astenia • Stipsi • Secchezza di cute e mucose • Neuropatie periferiche • Eritemi cutanei • TVP Istituto “Seràgnoli” Bologna

  11. Considerazioni • La Talidomide è in grado di indurre una risposta nel 30-40% dei pazienti con MM ricaduto/refrattario, anche pluritrattato • La durata mediana della risposta è di circa un anno • Gli effetti collaterali sono significativi, ma accettabili Istituto “Seràgnoli” Bologna

  12. Talidomide+Desametasone Razionale • Impiego di due farmaci attivi nel MM • Effetto additivo in vitro • Upregolazione del recettore per gli steroidi da parte della Talidomide Istituto “Seràgnoli” Bologna

  13. Talidomide + Desametasone autore/anno nr pazienti %> PR - Weber 2000 Dimopoulos 2001 Fermand 2001 Tosi 2001 Palumbo 2002 47 44 49 27 120 52 55 65 60 55 Istituto “Seràgnoli” Bologna

  14. Considerazioni • L’associazione di Talidomide e desametasone • Può aumentare il response rate di circa il 20% • Può ridurre il tempo alla risposta • Non sono noti gli effetti sulla durata della risposta e sulla sopravvivenza • Comparata ad una terapia di salvataggio “standard” prolunga la sopravvivenza in pazienti ricaduti/refrattari Istituto “Seràgnoli” Bologna

  15. Talidomide + altri chemioterapici autore/anno Nr pazienti Protocollo %> PR - Moehler 2001 Garcia-Sanz 2002 Kropff 2002 Dimopoulos 2003 Hussein 2003 Choon-Kee 2003 56 22 60 43 35 236 T-CED TD+C p.o. TD+C iper TD+C puls DVd-T DT-PACE 68 53 72 67 74 32 Istituto “Seràgnoli” Bologna

  16. Talidomide in monoterapia nel MM smouldering non pretrattato autore/anno nr pazienti %RP 26 16 35 38 Weber 2000 Rajkumar 2001 Risultati poco superiori a quelli ottenuti nei pazienti con malattia avanzata Istituto “Seràgnoli” Bologna

  17. Talidomide + Desametasone nel MM sintomatico non pretrattato autore/anno nr pazienti %RP 50 40 64 72 Rajkumar 2002 Weber 2003 Istituto “Seràgnoli” Bologna

  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 months Protocollo “Bologna 2002” 2nd transplant 1st transplant PBSC collection Zoledronic acid Thalidomide Dexamethasone 0 Istituto “Seràgnoli” Bologna

  19. Risposta a Tali-DEX* 35 (70) * Criteri EBMT-IBMTR Istituto “Seràgnoli” Bologna

  20. C’è un effetto dose-risposta ? No Sì • Risposte ottenibili a 50mg/die (Durie 2000) • La dose cumulativa a 3 mesi è più elevata (> 42g) nei responsivi (Barlogie 2001) Istituto “Seràgnoli” Bologna

  21. Astenia/sonnolenza  dose Modifica dell’orario di assunzione Effetti collaterali Stipsi •  dose • Assunzione di lassativi Eritemi cutanei • Interruzione della terapia • Cautela nella ripresa

  22. Depressione Concomitante terapia antidepressiva Effetti collaterali meno frequenti Edemi arti inferiori •  dose • Assunzione di diuretici Leucopenia • Interruzione della terapia o  dose

  23. Raramente osservati • Bradicardia • Ipotiroidismo Osservazione interruzione del trattamento a discrezione del curante

  24. Tossicità neurologica grado WHO Nr pazienti % 0 I II III 12 9 6 7 (37) (28) (18) (22) 68% Tempo mediano di comparsa (mos) 7.5 Range (1-16) Massima intensità (mesi) (range) 14 (5-33) Istituto “Seràgnoli” Bologna

  25. Tossicità neurologica • Possibile dipendenza dalla dose cumulativa • Possibili effetti permanenti • Necessaria l’interruzione del trattamento • Mancano dati chiari sull’uso profilattico di vitamine del gruppo B o gabapentin

  26. Terapia Autore/anno % Incidenza Barlogie 2001 Bennett 2001 Rajkumar 2001 Bennett 2001 Cavo 2002 Oakervee 2002 Oakervee 2002 Oakervee 2002 Osman 2001 Zangari 2001 Tali Tali Tali/dex Tali/dex Tali/dex TVAD MPT MPT TAD TT II < 5 4-6 10 15 26 33 23 11 26 28 Talidomide e Trombosi Venose Profonde Alla diagnosi pretrattati Istituto “Seràgnoli” Bologna

  27. Talidomide e TVP • E’ un evento precoce • Più frequente quando la Talidomide è associata a desametasone o altri chemioterapici • Più frequente nei pazienti non pretrattati • Nessuna correlazione con stati trombofilici congeniti e/o acquisiti

  28. Talidomide e TVPProfilassi proposte • Warfarin a basse dosi • Warfarin a dosaggio terapeutico (INR 2-3) • Eparina a basso peso molecolare • Aspirina

  29. … da non dimenticare • La Talidomide può causare gravi malformazioni nel nascituro se assunta da donne gravide • Non ci sono dati chiari sul passaggio del farmaco nello sperma

  30. … quindi • Per donne in età fertile: • Disponibilità a mantenere completa astinenza da rapporti eterosessuali o ad utilizzare DUE metodi contraccettivi • Esecuzione di test di gravidanza ripetuti • Per soggetti di sesso maschile: • Utilizzo di un sistema di contraccezione a barriera (condom) in caso di attività sessuale con donne in età fertile per tutto il periodo del trattamento

  31. Talidomide nel MMRaccomandazioni • La Talidomide rappresenta una terapia efficace per pazienti con MM ricaduto/refrattario • Una dose di farmaco pari a 200 mg/die è considerata efficace e ben tollerata. • E’ preferibile l’associazione talidomide + chemioterapia (o desametasone). • L’impiego in pazienti di nuova diagnosi dovrebbe essere limitato a trials clinici • E’ necessaria una valutazione costante del rischio tromboembolico e della neurotossicità

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