Toxicocinética y Toxicodinámica

1. Toxicocinética y Toxicodinámica DOSIS EFECTOS Absorción Distribución Biotransformación Excreción TÓXICO-BLANCO Tx Libre + Blanco T- endógeno-Ligado T- endógeno libre TOXICOCINÉTICA TOXICODINÁMICA

2. Mecanismos de Acción de los Tóxicos • Alteración de la composición o fluidez de las membranas • Generación de hipoxia • Reemplazo de tipos celulares, como en las fibrosis • Daño a un sistema enzimático • Disrupción de la síntesis de proteínas • Formación de sustancias químicas reactivas dentro de la célula • Modificación de alguna función bioquímica esencial • Interfiriendo con la nutrición • Alterando un mecanismo fisiológico • Alteraciones a nivel material genético

3. Acción TóxicaFactores que la condicionan • Naturaleza física y química del agente • Exposición y Dosis • Vías de exposición • Factores ambientales • Condición biológica y metabólica del huésped • Estado nutricional • Estado salud / enfermedad • Hábitos • Género • Edad (extremos de la vida) • Estrés • Variabilidad genética

4. Toxicidad

5. Dosis-Dosaje • Dosis: es la cantidad de sustancia administrada a un organismo en un tiempo determinado. En el caso de sustancias presentes en el aire se habla de concentración. • Dosis interna: Cantidad absorbida en el organismo • Dosaje: es la cantidad de sustancia administrada a un organismo en función de su peso (ej: mg/kg)

6. Tipo de Intoxicaciones • Aguda: Alteración grave con exposición corta y absorción rápida • Sub-aguda: Exposiciones repetidas entre 1 y 3 meses. • Crónica: Exposición repetida a pequeñas dosis por períodos largos, más de 3 meses

7. Aguda Subcrónica Crónica Tipo de Intoxicaciones exposición 0 24h 1 mes 3 meses

8. Tipo de Intoxicaciones • La dosis es el factor más importante y crítico para determinar si una sustancia será un tóxico agudo o crónico. • Virtualmente todas las sustancias químicas pueden ser tóxicos agudos si se administran en la dosis suficiente. • A menudo los mecanismos de toxicidad y los órganos blanco son diferentes para la toxicidad aguda y para la toxicidad crónica

9. Tipo de Intoxicaciones .

10. Efecto • Alteraciones que se manifiestan mediante el cambio de algún mecanismo biológico o función biológica a nivel individual. • Este efecto es función del tiempo de exposición y de la concentración o de la dosis recibida por el individuo

11. Dosis-Efecto Relación entre la dosis y la magnitud de unefecto gradual en un individuo o en una población (humana o de animales de experimentación).

12. Dosis- Respuesta Relación entre la dosis y el porcentaje de población expuesta que manifiesta un determinado efecto (aproximadamente gaussiana). Depende de: • la especie estudiada • la respuesta que se determine (punto final) • la forma de exposición al tóxico • vía de exposición • tiempo de exposición • frecuencia de exposición

13. % de individuos Dosis/dosaje Curva de dosis-respuesta Una población Dosis-Efecto y Dosis- Respuesta Efecto Dosis/dosaje Curva dosis-efecto Un individuo

14. Dosis-Respuesta Dentro de una población, la mayoría de respuestas a un tóxico son similares; sin embargo puede encontrarse que algunos individuos son susceptibles y otros resistentes.

15. x Dosis-Respuesta % de individuos Mayoría Resistentes Sensibles Dosis/dosaje % de individuos 68 % 95 % Dosis/dosaje - + -2 +2

16. % frecuencia acumulada 100 50 % de individuos Dosis/dosaje Dosis/dosaje Dosis-Respuesta

17. Dosis-Respuesta .

18. Dosis-Umbral • Es la dosis por debajo de la cual la probabilidad de respuesta tóxica es cero. • El umbral para los efectos tóxicos ocurre en el punto donde la capacidad del organismo para detoxificar un xenobiótico o reparar un daño ha sido excedida. • Para muchos órganos hay una capacidad reserva, de modo que la pérdida de algo de la función del órgano no causará una disminución notable en la capacidad.

19. Dosis Letal • Las curvas dosis respuesta se utilizan para determinar estimaciones de dosis de sustancias químicas. • Una estimación común para toxicidad aguda es la LD50(dosis letal 50%). Este valor se deriva estadísticamente de la dosis a la cual el 50% de los individuos de una población expuesta probablemente mueran.

20. Concentración Letal • En el caso de contaminantes en aire o agua es difícil estimar la dosis recibida. • Se define concentración letal 50 ( LC50) como aquella concentración que causa la muerte del 50 % de los animales expuestos. • Importante indicar tiempo de exposición

21. Dosis Letal

22. Dosis-Respuesta .

23. 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 DL01 DE99 1 10 100 Dosis-Respuesta % Mortalidad (escala probit) DL DE DT log (dosis ó dosaje) Margen de seguridad: Es la relación entre la DL01 y la DE99. MS = Se considera la relación entre la dosis estimada a la que están expuestos los humanos y la dosis no-tóxica más alta determinada en animales de experimentación. Cuanto mayor es, más segura es la sustancia.

24. Dosis-Respuesta

25. NOAEL • NOAEL (sigla en inglés):Nivel de efecto adverso no observable. • Es la máxima dosis de una sustancia que no causa un efecto distinguible en animales de experimentación durante estudios de toxicidad aguda, subaguda o crónica. • Se estudia minuciosamente todos los órganos de los animales en busca de anormalidades. • Se expresa como mg/kg/día

26. LOAEL LOAEL (sigla en inglés) • Es la concentración menor o la menor cantidad de sustancia, encontrada experimentalmente o por observación, la cual causa cualquier alteración (adversa) de la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de un organismo, la cual es distinguible de un organismo normal (control) de la misma especie y cepa bajo condiciones definidas de exposición.

27. NOAEL y LOAEL

28. Límites de Exposición • Se extrapolan a partir de los valores de NO(A)EL, y LO(A)EL determinados. • Se aplican factores de seguridad, lo que los hace altamente conservativos • Factores de seguridad: • se basan en la información que se posea sobre la sustancia que se esté considerando. Cuanto más se sepa, menor es el factor. • Se aplican factores por: • por cambio de especie  10 • por variación individual  10 • por otros factores incidente  10 (no estudios crónicos, etc.) • En general se usan factores de 100 o 1000, aunque se tiende a usar factores menores.

29. Límites de Exposición NO(A)EL (ó LO(A)EL) factor de seguridad Todo lo anterior vale para sustancias no cancerígenas. En el caso de sustancias cancerígenas, se considera que no existe un límite de exposición que no implique riesgo para la salud humana. Debido a la necesidad de emplear estas sustancias, se considera aceptable un riesgo que afecte a un individuo en un millón de individuos.

30. Interacciones entre Tóxicos • Los xenobióticos administrados simultáneamente pueden actuar cada uno independientemente del otro. • Sin embargo, en muchos casos, la presencia de una sustancia puede afectar drásticamente la respuesta de otras. • La toxicidad resultante de una combinación de sustancias químicas puede ser menor o mayor que lo que podría predecirse desde los efectos conocidos para cada sustancia individual.

31. Interacciones entre Tóxicos Aditividad Una combinación de dos o más sustancias que produce un efecto igual a la suma de las respuestas individuales Ejemplo: Los insecticidas clorados y los solventes halogenados producen ambos toxicidad hepática. La toxicidad de una formulación que los contiene es equivalente al efecto suma de la hepatotoxicidad de cada uno.

32. Interacciones entre Tóxicos Antagonismo La exposición a una sustancia resulta en una reducción en el efecto de la otra Ejemplo: Un tóxico ingerido se absorbe introduciendo carbón en el estómago

33. Interacciones entre Tóxicos Potenciación Una sustancia química que no tiene un efecto tóxico específico hace que otras sustancias sean más tóxicas. Ejemplos: La hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono aumenta significativamente por la presencia de isopropanol.

34. Interacciones entre Tóxicos Sinergismo La exposición a una sustancia puede aumentar drásticamente el efecto de otra Ejemplos: La combinación de la exposición a asbestos y a humo de cigarrillo resulta en un riesgo significativamente más grande para cáncer de pulmón que la suma de los riesgos de cada uno.

35. Interacciones entre Tóxicos

36. . Evaluación de la Exposición

37. Evaluación de Exposición • Monitoreo Ambiental: TLV, MAK, STEL, TLV-C, CMP, etc. • Monitoreo Biológico: Biomarcadores • Monitoreo Epidemiológico:

38. Límites de Exposición Los métodos utilizados en la investigación para tabular los límites de exposición admisibles se basan en: • Estudios epidemiológicos • Analogía química • Experimentación con animales • Experiencias humanas

39. CMP Concentración máxima permisible Concentración media ponderada en el tiempo, para una jornada normal de trabajo de 8 horas/día y una semana laboral de 40 horas, a las que se cree pueden estar expuestos casi todos los trabajadores repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos adversos. TLV-TWA : Threshold Limit Value o Valor Límite Umbral. Time Weighted Averange (concentraciones promediadas en el tiempo durante la jornada laboral de 8 hrs.) CMP equivale a TLV- TWA

40. CMP-CPT Concentración máxima permisible para cortos períodos de tiempo (CMP- CPT) Concentración a la que se cree que los trabajadores pueden estar expuestos durante cortos períodos de tiempo sin sufrir efectos adversos. Esta exposición media es ponderada en un tiempo de 15 min. que no se debe sobrepasar en ningún momento de la jornada laboral, ni repetirse más de 4 veces en el día. Debe haber un período de 60 min. entre exposiciones sucesivas de este rango. TLV- STEL: Short-term Exposure Limit (cortos períodos de exposición) CMP – CPT = TLV- STEL

41. CMP-C Concentración máxima permisible - Valor techo (CMP- C): Concentración que no debe sobrepasarse en ningún momento durante una exposición en el trabajo TLC-C Celing Value: Valor Techo CMP-C equivale al TLV-C

42. CMP • Son una guía o recomendación para el control de riesgos potenciales a la salud • No son una línea demarcatoria entre las concentraciones seguras y peligrosas ni son índices relativos de toxicidad. • Tener en cuenta susceptibilidades individuales

43. Unidades Concentración volumétrica v/v ppm: partes por millón: partes por millón del contaminante (gas o vapor) en un millón de partes de aire. Usa lts. o m3 Concentración Másica p/v mg/m3: miligramos por metro cúbico: miligramos del contaminante (sólido, líquido o gaseoso) en un metro cúbico de aire (1000 lts)

44. Unidades C (mg/m3) = C (ppm) * PM / 24.45 C (ppm) = C’ (mg/m3) * 24.45 / PM

45. Mezclas Cuando se hallan presentes dos o más sustancias, se deben tener en cuenta los efectos combinados. Se consideran que son aditivos siempre que no haya información en sentido contrario. Se considera la siguiente fórmula en la que se relaciona su concentración (C) y la CMP (T) correspondiente a cada uno, la suma no debe superar la unidad:

46. Mezclas No se debe considerar la suma cuando: • se sabe que los efectos son independientes • cuando uno o varios componentes tienen efectos locales • cuando haya sinergismo o potenciación

47. Períodos Especiales Factor de reducción (FR) FR = 8hs / H x ( 24hs-H) / 16hs H: horas trabajadas en un día CMP corregido = CMP x FR

48. Períodos Especiales Factor de reducción (FR) FR = 40hs / H X ( 168 hs -H) / 128 hs H: horas trabajadas en una semana CMP corregido = CMP x FR

49. Carcinogenicidad Categorías A1: carcinógenos confirmados en humanos A2: carcinógenos con sospecha seria en humanos A3: carcinógenos confirmados en animales pero no se conoce su efecto sobre humanos A4: no clasificables como carcinógenos en humanos A5: no sospechoso como carcinógenos en humanos