Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana

1. Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana Quando la formulazione fa la differenza: sviluppo di una nuova associazione C Civiale, AR Blanco, MG Mazzone Ricerca Sviluppo & Innovazione Catania 05.10.2006

2. Cosa è la formulazione in campo oftalmico? • Principio/i attivo/i • La struttura chimicadetermina la scelta della formulazione • Eccipienti • Tamponi per avere il corretto pH e la stabilità • Isotonizzanti per avere la corretta tonicità • Viscosizzanti per aumentare la viscosità ( la sedimentazione  il tempo di contatto) • Stabilizzanti antiossidanti • Conservanti per mantenere la “sterilità” dopo la prima apertura Desametasone Netilmicina Formulazione  Forma farmaceutica:liquida(soluzioni, sospensioni, emulsioni),solida(inserti oculari),semisolida(pomate, gel)

3. Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni E’ possibile migliorare l’ambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattutto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)?

4. Sorte… ed effetti… di una formulazione instillata

5. Fenomeni di superficie a cui viene sottoposto il farmaco (p.a.+veicolo)

6. Se consideriamo il rilascio attraverso la superficie oculare Dobbiamo considerare… Il 90-99% del farmaco instillato viene eliminato N. Pescosolido L.Lupelli, 2000

7. Formulazioni a confronto

8. Influenza della formulazioneSoluzione vs Sospensione • Livello macroscopico

9. Influenza della formulazioneSoluzione vs Sospensione • Livello microscopico Netildex: soluzione Tobradex sospensione Betabioptal: sospensione

10. Efficacia antibiotica di due diverse forme di aminoglicosidi oftalmici  Netilmicina: aminoglicoside di III generazione Tobramicina: aminoglicoside di II generazione

11. TYLOXAPOL Identification de la substance Propriétés Pharmacologiques Mécanismes d'action Effets Recherchés Indications thérapeutiques Posologie & mode d'administration Spécialités contenant la substance Identification de la substance Formule Chimique :POLYMERE DE(TETRAMETHYL-1,1,3,3 BUTYL)-4 PHENOL D'ETHYLENEGLYCOL ET DE FORMALDEHYDE Ensemble des dénominations DCIR : TYLOXAPOL autre dénomination : OCTYL PHENOL POLYOXYETHYLENE autre dénomination : OCTYLPHENOXY POLY (ETHYLENOXY) ETHANOL bordereau : 1080 et 1843 Classes Chimiques POLYMEREProprietés Pharmacologiques TENSIOACTIF(principale certaine) TENSIOACTIF NON IONIQUE (principale certaine) Mécanismes d'action principalFluidifie les secrétions bronchiques par ses propriétés physico-chimiques. Effets Recherchés TENSIOACTIF (principal) FLUIDIFIANT BRONCHIQUE (principal) Indications Thérapeutiques BRONCHITE (principale) Posologie et mode d'administration Nébulisations buccopharyngées et aérosol : solution à 0,1 à 2%.

12. Enhancement of the dimethylnitrosamine acute effects in rat liver by prior treatment with triton WR-1339.Diaz Gomez MI, Godoy HM, Marzi A, de Ferreyra EC, de Fenos OM, Castro JA.Prior administration of Triton WR-1339 (tyloxapol, an anionic surfactant) to noninbred Sprague-Dawley male rats significantly enhanced the intensity of the necrogenic effect of dimethylnitrosamine (DMN) on the liver. This phenomenon was established by determination of NADP+-linked isocitrate dehydrogenase activity in the plasma and by histologic procedures. This enhancing effect was not due to an increase in the levels of DMN that reached the liver, because the content of DMN in the livers of Triton WR-1339-treated or untreated animals at 1 or 3 hours was not significantly different. Triton WR-1339 administration had no effect on DMN liver metabolism to formaldehyde or CO2; in addition, the covalent binding of DMN metabolites to nucleic acids or proteins was not modified by pretreatment with Triton WR-1339. However, in vitro, high concentrations (1 mg/ml) of Triton WR-1339 decreased the intensity of these parameters. This effect disappeared when the concentration was lowered to 0.4 mg/ml. Results are compatible with the hypothesis that the potentiating effects of Triton WR-1339 on liver damage caused by DMN and other hepatotoxins were due to a modification of the response of liver cells to injury. J Natl Cancer Inst. 1981 Nov;67(5):1089-92

13. EFFETTI MICROSCOPICI 1 ISOPT Berlino 2006

14. EFFETTI MICROSCOPICI 2 ISOPT Berlino 2006

15. e..sull’uomo…

16. 100 80 60 * * * % di efficacia NETILDEX bruciore * pizzicore Senso di corpo estraneo TOBRADEX lacrimazione dolore 100 80 60 % di efficacia iperemia palpebrale edema palpebrale edema congiuntivale secrezione iperemia congiuntivale Efficacia nella congiuntiviteConfronto tra associazioni aminoglicoside/desametasone Efficacia su… e SINTOMI SEGNI * p<0.01 N=55 T=6gg Papa V. et al ARVO 2006

17. …e la distribuzione sui tessuti…

18. Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit) monosomministrazione: Cosa fa la differenza?

19. Quoziente di Inibizione (QI) come si calcola Concentrazione (C) Somministrazione C /MIC90 = QI cosa significa quante volte la concentrazione supera la MIC come lo vogliamo QI> 1

20. Parametri PK/PD in Congiuntiva

21. Parametri PK/PD inCornea

22. Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit)plurisomministrazione Concentrazioni di antibiotico 1h dopo l’ultima somministrazione in congiuntiva, cornea, sclera e umore acqueo Somministrazione dell’associazione Netilmicina Tobramicina Netildex Tobradex 4 volte in 24 h Calcolo dei Quozienti di Inibizione (Dati Interni SIFI – in progress 2006)

23. CONGIUNTIVA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradexrispettivamente S. aureus QI Netilmicina S. aureus 2.9 S. epidermidis 14.8 S. epidermidis* QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è 16 µg/ml

24. CORNEA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildexe Tobradex rispettivamente QI Netilmicina S. epidermidis* S. aureus 5.6 S. epidermidis 27.9 S. aureus QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è 16 µg/ml

25. 8 g/g) 7 m 6 5 4 Concentrazione ( 3 2 1 0 Netilmicina Tobramicina Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione della associazione Netildexe Tobradex rispettivamente SCLERA S. aureus QI Netilmicina S. aureus 19.1 S. epidermidis 95.4 S. epidermidis* QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è16 µg/ml

26. Umore acqueo Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildexe Tobradex rispettivamente S. epidermidis

27. Simulazione: livelli di concentrazione congiuntivali WinNonlin NETILDEX 1 giornata di terapia Serratia marcescens H. influenzae S. aureus Proteus mirabilis S. coagulasi- S. epidermidis NETILDEX 1 settimana di terapia

28. Quando la formulazione fa la differenza • Formulazione in soluzione: • - più tollerata • - più omogenea • - non interferisce con la riepitelizzazione • - miglioramento dello stesso processo • - si distribuisce meglio nei tessuti

29. Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni E’ possibile migliorare l’ambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattuto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)? SI

30. Conclusioni: Pensando ad una formulazione… Cosa significa fare innovazione? “una tecnologia per essere effettivamente innovativa deve in qualche modo ripensare al processo a cui viene applicata ….” Da “Comunicare l’innovazione” 2005 Players da considerare • Sito Target (superficie oculare/parte anteriore dell’occhio) • Struttura chimica della molecola • Formulazione (P.A.+ Eccipienti)

31. Laboratori Sifi