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Commutation isotypique

Commutation isotypique. Phénomène aboutissant à la production d’Ig d’une classe ou sous-classe isotype donnée Association des gènes VDJ codant pour une région variable à celle d’un segment C H codant pour la région constante d’une chaîne lourde

giselle
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Commutation isotypique

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Presentation Transcript

  1. Commutation isotypique • Phénomène aboutissant à la production d’Ig d’une classe ou sous-classe isotype donnée • Association des gènes VDJ codant pour une région variable à celle d’un segment CH codant pour la région constante d’une chaîne lourde • Les gènes CH sont situés en 3’ des segments V dans l’ordre 5’-Cm-Cd-Cg3-Cg1-Cg2-Cg4-Ce-Ca-3’ • Réarrangement par accolement de deux régions S (switch) et élimination du DNA en 5’

  2. Raison d’être des IgM • Première ligne de défense contre certains antigènes avant que le processus d’immunopoïèse puisse se mettre en place • Efficaces pour la neutralisation des agents infectieux et pour l’activation du complément

  3. Commutation isotypique • Phénomène à sens unique généralement en une étape mais parfois séquentiel • Phénomène lié à l’immunopoïèse (non à la lymphopoïèse) et étroitement dépendant de signaux des lymphocytes T CD4+

  4. Réseau idiotypique • Théorie selon laquelle il existerait normalement un réseau d’anticorps (avec des déterminants idiotypiques) et d’anticorps anti-idiotypiques. Le déclenchement d’une réponse immunitaire serait lié à la rupture de cet équilibre par l’introduction de l’antigène

  5. Présentation des antigènes et complexe majeur d’histocompatibilité

  6. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? DC T MF Préparation d’une suspension cellulaire Sacrifice et prélèvement des organes lymphoïdes (rate et ganglions lymphatiques)

  7. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? Antigène : p.ex albumine de boeuf DC T MF Préparation d’une suspension cellulaire Mise en culture pendant 4 jours

  8. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? Analyse de la prolifération cellulaire par incorporation de thymidine marquée au tritium dans le DNA Radioactivité Quantité d’antigène

  9. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? Analyse de la prolifération cellulaire par incorporation de thymidine marquée au tritium dans le DNA Aucune réponse mesurable si la souris n’a pas été préalablement immunisée avec le même antigène Il y a des cellules qui répondent chez la souris naïve mais leur fréquence est trop faible pour être observée par ce type de test

  10. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? 4 semaines plus tard, sacrifice et test de prolifération Injection d’albumine bovine

  11. Comment observer les réponses des lymphocytes T in vitro? Forte réponse proliférative : réponse immunitaire secondaire

  12. Les cellules accessoires (MF ou DC) sont indispensables à la réponse Radioactivité Quantité d’antigène Pas de cellule accessoire, pas de réponse

  13. Cellules accessoires = cellules présentatrices d’antigène (professionnelles)=APC Attention : toute cellule nuclée présente des antigènes par ses molécules de classe I. Pourtant, l’usage réserve le terme cellule présentatrice aux cellules capables de présenter via les molécules de classe II aux lymphocytes T CD4+

  14. fixation tue les cellules sans en altérer les structures membranaires

  15. La fixation des cellules présentatrices avant leur exposition à l’antigène abolit leur fonction de présentationLa fixation après l’exposition à l’antigène permet le maintien de la fonction de présentation

  16. L’addition de peptides de taille adéquate sur des cellules accessoires préalablement fixées permet le maintien de la fonction présentatrice

  17. La viabilité des cellules accessoires est essentielle à la captation de l’antigène, à son clivage en peptides de taille adéquate et à la présentation de certains d’entre eux à la surface cellulaire, «chargés» sur des molécules du CMH de classe II.

  18. Une cellule présentatrice d’antigène doit… • Pouvoir capter l’antigène dans le milieu extracellulaire par • phagocytose • ou par endocytose (grâce à un récepteur) • Exprimer des molécules de classe II du CMH

  19. Deux grands types d’APC • Cellules de la lignée myéloïde • Macrophage & cellules dendritiques • Lymphocytes B Les APC les plus efficaces pour initier une réponse immunitaire sont les cellules dendritiques En plus de leur rôle dans l’immunité humorale, les lymphocytes B sont des APC et utilisent le BCR pour la captation des ag

  20. Comment se passe l’apprêtement?

  21. Apprêtement peptidique • Acidification dans les compartiments endosomiaux • Fusion avec les lysosomes et exposition à de multiples hydrolases pH dépendantes (protéases, glycosydases, etc.) • Clivage en peptides de 13 à 18 aa • Chargement sur les molécules de classe II du CMH et expression à la membrane

  22. Structure des molécules de classe II du CMH • Deux chaînes a et b liées de façon non covalente

  23. Structure des molécules de classe II du CMH Site de liaison au peptide • Membre de la superfamille des immunoglobulines

  24. Superfamille des immunoglobulines • Superfamille de protéines qui possèdent des similarités de structure et de séquence avec les immunoglobulines • Un des points communs est l’existence de domaines « immunoglobulin-like » résultant de deux feuillets b antiparallèles apposés l’un sur l’autre • Attention : la plupart des membres de la superfamille des immunoglobulines ne sont pas des immunoglobulines, n’ont pas de partie variable et ne lient pas l’antigène.

  25. Liaison au peptide

  26. Apprêtement des protéines synthétisées dans la cellule • Protéines codées par le DNA de la cellule • Protéines « étrangères » d’un agent infectieux qui infecte la cellule considérée (virus, bactérie, champignon) • Utilise les voies de dégradation nécessaire au turn-over des protéines cellulaires = le protéasome

  27. Ubiquitine et protéasome

  28. Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

  29. Comparaison des deux voies

  30. Molécules de classe I du CMH

  31. Molécules de classe I du CMH • Membre de la superfamille des immunoglobulines • Deux chaînes • Chaîne a de 45 kDa • b2-microglobuline (qui n’intervient pas directement dans la fixation du peptide)

  32. Molécules de classe I du CMH Forte affinité pour le CD8

  33. Fixation des peptides aux molécules du CMH-agrétopes CMH classe I

  34. « Spécificité » des molécules CMH • Nous possédons au maximum 6 molécules de classe I et 12 molécules de classe II • C’est assez pour reconnaître des dizaines de milliers de peptides différents; • Les molécules du CMH sont donc sélectives mais n’ont en aucun cas la spécificité du TCR

  35. CMH classe I vs classe II

  36. CMH classe I vs classe II

  37. Nouvelle donnée : cellules dendritiques et présentation croisée via classes I

  38. Cellules dendritiques • A la différence des macrophages et des lymphocytes B, les cellules dendritiques sont parfois capables de présenter via des molécules CMH de classe I des protéines « venant de l’extérieur » : on parle de présentation croisée • Quand une cellule dendritique phagocyte une cellule apoptotique, une partie des peptides qui résultent de cette phagocytose pourrait être présentée de la sorte

  39. Complexe majeur d’histocompatibilité

  40. Complexe majeur d’histocompatibilité

  41. Les molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez tous les individus!

  42. Organisation génétique du complexe majeur d’histocompatibilité ou complexe HLA (human leucocyte antigens)

  43. Complexe HLA (chromosome 6)très simplifié!! 3 classes de produits

  44. Classe I • CMH I présentes sur toutes les cellules nucléées et intervenant dans la présentation des peptides endogènes aux lymphocytes T CD8+ • Dimères mais seule la chaîne a fait partie du CMH. La b2-microglobuline n’en fait pas partie • Trois types de molécules HLA de classe I : HLA-A, HLA-B et HLA-C

  45. Classe II • Molécules du CMH présentes sur les cellules présentatrices d’antigènes (DC, MF et lymphocytes B) et intervenant dans la présentation des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD4+ • Dimères dont les deux chaînes a et b font partie du CMH • Trois types de molécules HLA de classe II : HLA-DP, HLA-DQ et HLA-DR

  46. Classe III • Coincés entre les gènes des produits de classe I et de ceux de classe II • Mais très différents de ces derniers : n’interviennent pas dans la présentation des antigènes mais plutôt dans la régulation d’aspects divers de la réponse immunitaire • Par exemple : C2, C4, TNF-a, -b, TAP, éléments du protéasome

  47. Les molécules du CMH ne sont pas les mêmes chez tous les individus!

  48. Polymorphisme des molécules HLA

  49. Polymorphisme des gènes du HLA • Les gènes du CMH sont les plus polymorphiques de tout le génome • variants alléliques: • HLA-A 120 • HLA-B 249 • HLA-C 70 • HLA-DR 259 • HLA-DP 99 • HLA-DQ 55

  50. Haplotypes • Les loci du complexe CMH sont très proches : le taux de recombinaison au sein du CMH est donc très faible (moins de 0.5%) • Les allèles du CMH sont donc transmis « en bloc » de chaque parent : transmission d’un haplotype comprenant un ensemble d’allèles pour les trois régions du CMH

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