Download
1 / 47
510 likes | 892 Views
The Cholinergic System. Sites of actions of cholinergic agonists. Synthesis and release of acetylcholine. הרצפטור הניקוטיני הרצפטור המוסקריני שונים ביניהם: בפיזורם האנטומי בתפקודם ברגישותם לתרופות. בריכוזים גבוהים אגוניסטים ספציפיים עשויים לפעול על שני סוגי הרצפטורים.
E N D
הרצפטור הניקוטיני הרצפטור המוסקריני שונים ביניהם: בפיזורם האנטומי בתפקודם ברגישותם לתרופות בריכוזים גבוהים אגוניסטים ספציפיים עשויים לפעול על שני סוגי הרצפטורים
הרצפטור המוסקריני • לפחות חמישה תת-סוגים לרצפטור זה (M1,M2,M3,M4,M5). • M1:גנגליה, CNS, gastric parietal cells • M2: בלב, בשריר חלק • M3:שלפוחית השתן,בלוטות הפרשה ושריר חלק • CNS :M4 • CNS :M5
השוני בין הרצפטור הניקוטיני בגנגליוןNn , והרצפטור הניקוטיני בשרירי השלד Nm. NN- מורכב מ2 יחידות אלפא ו2 יחידות ביטא. NM- 2 יחידות אלפא, ויחידה אחת של ביטא מוחלפת לגמא ודלתא. יש מולקולות שיכולות להיקשר בו זמנית בין 2 יחידות אלפא. הקסמטוניום (5- מתוניום), ספציפי לרצפטור הניקוטיני בגנגליון. (המרחק בין שתי יחידות אלפא בNN קצר) דקהמטוניום- תשפיע רק על הרצפטור הניקוטיני בשריר השלד. (כי המרחק ארוך יותר בין 2 יחידות אלפא).
M2
הרצפטור המוסקריניsignaltransduction / • M1,M3,M5מפעיליםG-protein (Gq)המפעילPLCהפועל על PIP2DAG, IP3עליה ב Ca. כווץ השריר החלק.האצת תנועיות בהתאם לאיבר. • M2,M4מפעילים G-protein (Gi) המעכב Adenylyl cyclase ופותח תעלות K (דרך ) ובכך: *מעלה יציאת K ( hyperpolarization) ומביא לירידה בקצב הלב (SA node) *מוריד ריכוז Ca תוך תאי ומוריד עוצמת הכווץ ומהירות הולכת הסיגנל בלב
הרצפטור הניקוטיני ממוקם: במע"מ (NN) ביותרת הכליה (NN) בגנגליה האוטונומית (NN) בחיבור עצב-שריר (NMJ) (NM). • הרצפטורים הניקוטיניים בגנגליה שונים מאלה שב-NMJ ונחסמים ע"י תרופות שונות (hexamethonium ו-tubocurarine בהתאמה)
NM NN
אפקטים של הפעלה כולינרגית • ירידת לחץ דם (במידה מועטת, דרך NO), (דרך M3- לא ישיר) • ברדיקרדיה, • אדמומיות בעור, • הגברת פעילות המעיים, • כיווץ האישון (miosis), • הפרשת ליחה, ריר, דמעות, • בחילה, • שיעול והפרעות נשימה. • תופעות אלו מושגות גם ע"י חמרים כולינומימטיים או ע”י עיכוב האנזים AChE.
אגוניסטים כולינרגיים Bethanechol: • אסטר קרבמי של ACh ועל כן לא עובר הידרוליזה מהירה ע"י AChE • מפעיל מוסקריני • פועל בעיקר על שריר חלק במערכת העיכול ושלפוחית השתן • משמש לסטימולציה של פעילות השלפוחית.
אגוניסטים כולינרגיים Carbachol: • פועל כמוסקריני וניקוטיני. (עשוי להשפיע על מערכות ה CV ו GI דרך הפעלה גנגליונית, שיחרור אדרנלין מהמדולה) • משמש כמצמצם אישונים.
אגוניסטים כולינרגיים Pilocarpine: • פחות פוטנטי מהנ"ל. • לא מושפע מ AChE • פועל בעיקר כמוסקריני. • משמש כתרופה המועדפת להורדת לחץ תוך עיני (intraocular) בחולי glaucoma. משך הפעולה כמספר שעות. • תופעות לוואי: הפרעות במע"מ.
מנגנון הפעולה של Acetylcholinesterase המולקולה של אצטיל כולין עוגנת את עצמי לסרין, הקשר האסטרי מתפרק ואז יש סרין קשור לאצטיל, שמתפרק ע"י מים. (הידרוליזה ספונטנית) אנגוניסטים לא ישירים, מעכבים את פעילות אצטילכולין אסטרד. esteratic anionic
מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI) • מעכבים את האנזים המפרק ACh וכך יש הצטברות של הטרנסמיטר ותופעות של הפעלה כולינרגית כללית. • שני סוגים כימיים של מעכבי AChE: חוסמים הפיכים- edrophonium Neostigmine physostigmine חוסמים בלתי-הפיכים- echothiophate
Neostigmine אמין רבעוני שבמקום אסטר- קרבמט ((NCOO )מאחר וזה רבעוני, הוא לא יכול להספג דרך מע' עיכול) בתקיפת האסטר הקרבמט מתפרק ההידרליזה הספונטנית מאוד איטית.
מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI) • Neostigmine: • לא חודר מחסום דם-מוח. • מפעיל GI ושלפוחית השתן. • משך פעולה 2-4 שעות. • ניתן כטיפול ב-myasthenia gravis • עדיף לתת מעכב של אצטיל כולין אסטרז על מגרה רצפטור מלאכותי, כדי להתאים את הפעולה לפעילות פסיולוגית של הגוף
מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI) • Physostigmine: (אמין שלישוני שנספג דרך מע העיכול) • חודר למע"מ, • מפעיל תנועתיות בשלפוחית השתן וב-GI, גורם ל-miosis משמש לטיפול בגלאוקומה (pilocarpine אפקטיבי יותר). • תופעות לוואי: כאשר עודף Ach; השפעות מרכזיות ופריפריות. • הריכוז הטרפואיטי הוא נמוך ולכן ההשפעה על תפקוד מע"מ ו-NMJ הוא מזערי.
Pyridostigmine: • זמן פעולה 3-6 שעות. לטיפול כרוני • ב Myasthenia gravis • Edrophonium: • דומה בפעולתו לניאוסטיגמין, אולם זמן פעולתו קצר (10-20 דקות). • לדיאגנוזה של –MG
מעכבי אצטיל כולין אסטרז (AChEI)חוסמים בלתי-הפיכים • אורגנו-פוספטים -isofluorphate (DFP), Parathion • התופעות המסוכנות הנצפות: • חסימה של מערכת הנשימה עקב כיווץ סימפונות והגברת ההפרשות בהן. • חולשה קיצונית או שיתוק שרירי מערכת הנשימה. דיכוי מרכז הנשימה. • תרופות לטיפול בהרעלה: אטרופין ופארלידוקסים. • משחררי אנזים מעוכב: Pralidoxime(-PAM2)
המלוקולה "תופסת" את סרין, נוצר SER-O-P מה שלא עובר הידרוליזה ספונטנית, האנזים יוצא משימוש, לכן התצאה בלתי הפיכה.
אנטגוניסטים מוסקריניםAtropine, Scopolamine • אלקלואידים המופקים מתמצית צמח belladonna • חמרים אלו חוסמים לחלוטין את פעולת Ach על הרצפטורים מסוג M ושימושיים בעיקר במצבי הרעלה בהם יש עודף Ach. • Atropine שימושיים באופתלמולוגיה וגסטרואנטרולוגיה • Scopolamine • לטיפול במחלת הנסיעה (בחילות וכו')
Atropine פעילות: • בעין: גורם להרחבת אישונים • ב GI: מוריד פעילות • מערכת השתן: מוריד פעילות שלפוחית השתן • לב: בהתאם לריכוז, מוריד ומעלה קצב הלב • הפרשות: מוריד
חוסמי גנגליונים • הרצפטורים לACh- בגנגליונים הינם מטיפוס ניקוטיני (NN), אך שונים מאלו שבשריר שלד (NM). • חסימת רצפטורים אלו הינה מאד בלתי סלקטיבית, ע"כ השימוש הקליני בהם מאד מוגבל, כמו למשל במצב של יתר ל"ד חריף – עליה במערכת סימפטטית. לכן חוסמים גנגליון.
חוסמי גנגליונים • Nicotine – מפעיל רצפטור ניקוטיני • תלוי בריכוז, גורם לדה-פולריזציה • בהתחלה סטימולציה (יל"ד, קצב לב) • בריכוז גבוה, שיתוק • Trimethaphan-אנטגוניסט ניקוטיני - חוסם ניקוטיני הפיך, משך חיים קצר. משמש במצבי חירום להורדת יל"ד חריף. ניתן IV
כשמפעילים רצפטור ניקוטיני לתקופה ארוכה מידי, משתקים אותו. לכן גם מפעיל וגם מדכא רצפטור יגרמו לעיכוב רצפטור
תרופות הפועלות על ההולכה העצבית במערכת עצב שריר
חוסמי עצב-שריר • Antagonists (nondepolarizing) • Agonists (depolarizing) משמשים להרפית שרירים בניתוח
non-depolarizing agents • נקשרים לרצפטור כאנטגוניסטים טהורים. • לדוגמה: tubocurarine, pancoronium, gallamine.
non-depolarizing agents • חוסמים הפיכים לרצפטור ל ACh • בריכוז נמוך חוסמים הרצפטור • בריכוז גבוה חוסמים תעלות יוניות • חוסמים בסדר זה: שרירי הפנים והעין, אצבעות, גפיים, צוואר, שרירים נוספים, ואחרונים: שרירי הדיאפרגמה
non-depolarizing agents • חוסמי AChE מורידים האפקט אולם בריכוז גבוה מוסיפים עליו • קיים אפקט סינרגיסטי עם חומרי הרדמה (halotane) • קיים אפקט מגביר עם חוסמי סידן
depolarizing agents • נקשרים לרצפטור הניקוטיני • גורמים לדפולריזציה ולכווץ השריר • משך הפעולה ארוך יותר מאשר של ACh עצמו, הממברנה נשארת במצב של דפולריזציה והרצפטור במצב כזה אינו פעיל • succinylcholine
