FOOD TOXICOLOGY

1. FOOD TOXICOLOGY 食品毒理学 曹 慧 021-55271117 caohuian@yahoo.com.cn

2. 绪论内容 • 食品毒理学概述 􀂄学科定义、任务、性质、地位，食品毒理学研究方法 • 毒理学发展历史和现状 • 食品毒理学和食品安全性 • 食品安全性的现代问题 • 食品安全性控制与人类食物链􀂄 • 国外食品安全评价概况 • 关键检测技术 • 危害监测、溯源、预警技术 • 人群的接触评估、健康效应 • 新技术、资源、工艺的安全性评价 • 食品安全控制技术 • 食品安全标准现状

3. 食 品 • 应具备的基本条件 􀂄 􀂄 • 卫生安全、无毒无害 • 含营养要素和有益成分 • 被人接受的良好感观性状 • 食品也可能含有对人体有害的物质——毒物 • 外源性物质：食品生长过程中存在的，食品生产、加工中使用的 • 内源化学物：体内已存在或代谢过程中形成的中间产物

4. 第一节 食品毒理学概述 • 学科定义、任务、性质、地位 • 食品毒理学研究方法 • 食品毒理学发展历史和现状

5. 一、食品毒理学的学科定义与范畴 • 毒理学 • 传统定义：研究外源性化学物对生物体的损害作用 • 现代定义：研究有毒有害物质对生物机体（包括人体)的损害作用、作用机制、危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科 • 外源性化学物：是指在人类生活环境中存在，可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

6. 所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物 毒芹 凡高 苦艾酒 肉豆蔻

7. 毒理学(toxicology) toxic----拉丁语toxious(1655) 古希腊词toxikon(毒物) toxon(弓箭) logy ----古希腊词logos(描写) 毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学

8. 毒理学研究的对象 • 工业化学物 • 环境污染物 • 食品中的有害成分 • 农用化学物 • 生活日用品中的有害成分 • 生物毒素(biotoxin): • 􀂄 • 动物、植物（生物碱、非蛋白氨基酸、毒肽、毒蛋白）、霉菌、细 • 菌（内毒素、外毒素）毒素 • 医用药物 • 军用毒剂 • 放射性核素

9. 食品毒理学（Food Toxicology） • 食品毒理学（food toxicology）是研究食品中的有毒有害化学物的性质、来源及对人体的损害作用及作用机制，评价其安全性，并确定其安全限值，以及提出预防管理措施的一门学科。 • 作用：从毒理学角度 • 研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制， • 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

10. 学科内容 • 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理； • 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序； • 食品中主要外源化学物 （天然物、衍生物、污染 物、添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

11. 学科任务？ • 研究食品中外源化学物的分 布、形态、进入人体的途径与 代谢规律，阐明影响中毒发 生、发展的各种条件； • 化学物在食物中的安全限量， 评定食品的安全性，制定相关 卫生标准； • 食品中化学物的急性和慢性毒 性，特殊毒性（致突变、致 畸、致癌和致敏等）。

12. 二、食品毒理学研究的方法 研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法 • 三种方法 • 动物及其组织模 型模拟试验(主要) 药理学、分析化 学、仪器分析、物 理学、生物学、生 态学、生物化学、 微生物学、免疫 学、生理学、病理 学药理学、食品卫 生学、流行病学、 数理统计学等 体内试验（整体动物） 体外试验（游离器官、细胞、细胞器） • 限定人体观察 • 群体流行病学调查

13. （一） 实验室研究 二、食品毒理学研究的方法 • 动物毒性试验 • 多用哺乳动物􀂄 • 微生物、昆虫、 细胞培养或组织 培养等特殊试验。 泌尿器官

14. 动物试验 整体动物试验 (in vivo) 体外试验 (in vitro) 一般毒性试验 特殊毒性试验 微生物试验 哺乳动物试验 急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 致突变 致癌 致畸 致突变 器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平

15. 利用分析化学、物 理化学和仪器分析 等方法进行提取， 研究毒物的化学组 成、所含杂质、稳 定性、溶解度、解 离度以及在生物体 内代谢产物的检验 等，有助于毒物作 用机理的研究。 • 化学方法 肉类中盐酸克伦特罗的测定

16. 毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。 有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致 毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现 实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

17. （二）群体调查 • 流行病调查方法 • 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查。 • 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查，而对人群或动物群体进行普查。 • 将动物毒性实验的结果在群体中验证，可直接观察对人体健康的影响，为指定有关卫生标准提供依据，以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质，不呈现任何毒性反应。

18. 表1 食品毒理学研究方法的比较

19. 三、安全性评价(safety evaluation) • 通过动物试验和对人的观察，阐明某化 合物的毒性及其潜在危害，然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定， 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量。

20. 食品安全评价 • 现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者 • 世界卫生组织（WHO） • 􀂄 世界粮农组织（FAO） • 􀂄 美国食品和药品管理局（FDA） • 独立的毒理学合同机构（contract research • organization CRO），主要接受合同委托，进 • 行毒性鉴定和评价。

21. WHO加强食品安全的七项策略 • 􀂃加强食源性疾病的监测系统建设 • 􀂃加强危险性评价 • 􀂃发展对新技术食品安全性评价的方法 • 􀂃增强WHO在食品法典委员会中科学性和公共健康方面的作用 • 􀂃加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的 首要问题 • 􀂃加强国际间的有效合作 • 􀂃加强能力建设

22. 美国负责食品安全管理的机构 • 食品和药品管理局（FDA）：负责除肉类和家 禽产品外，美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准； • 美国农业部（USDA）：负责肉类和家禽食品安 全，并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规； • 美国国家环境保护机构（EPA）：负责饮用水、 新的杀虫剂及毒物、垃圾等方面的安全，制订农 药、环境化学物的残留限量和有关法规。

23. 四、食品毒理学的发展简史 • 萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。人类最早的医书，古埃及的《埃伯斯纸草文稿》( Ebers Papyrus ) ，书中就提到毒物及很多毒物的配方。 • 上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百草，日遇七十二毒”。 <<素问.异法方宜论>>说:“其病生于内，其治宜毒药。” 张仲景谓之:“药，谓草、木、鱼、虫、鱼、禽、兽之类，以毒解 毒，皆谓之毒。” • 公元前82年，古罗马萨拉氏（Lucius Cornelius Sulla）制定了第一部有关中毒的法律 • 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》，将药物按其功用分为上品、中品和下品三类。 • 我国宋朝－洗冤集录，明朝初－本草纲目。 一、古代

24. 四、食品毒理学的发展简史 二、产业革命前 • 由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理 • 􀂃 化学药物的合成－－药物毒理 • 􀂃 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础 所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物 􀂊Paracelsus对毒物的主要论点是：毒剂是化学物质，化学物质对人体的反应必须通过实验观察，有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别 Fontana：进一步发展了靶器官毒性概念，提出中毒症状是 毒物作用于特殊器官的结果。

25. 三、工业革命后(19世纪) 四、食品毒理学的发展简史 • 职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成 意大利医生Ramazzini研究了岩石工硅沉着病、陶器工坐骨神经痛病、镀金工眼炎和铅中毒，被视为职业中毒病的创始人。 • 毒理学作为一门独立学科，首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础，发表了第一本专著(1815年) • 现代毒理学至今发展了约100年。但直到20世纪50年代以前，毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。

26. 二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期 四、食品毒理学的发展简史 • 二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业, 环境污染严重，发生公害事件 • 生化和遗传学飞速发展，为毒理学的发展提供理论基础 • 欧美一些国家制订了法规 • 毒理学自身的发展，卫生操作程序（SOPs）,良好的实验室规范（GLP)

27. 不断扩展的食品毒理学范畴 • 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 • 早期人类接触的外源性毒物，主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 • 20世纪40年代以来，人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境，从而使毒理学不断扩大 • 难以生物降解的滴滴涕、六六六；其它有机磷等农药； • 通过食物链，在虫、药、食品、人之间循环

28. 20世纪后期食品安全新变化 四、食品毒理学的发展简史 • 食源性疾病的爆发性流行：——“人兽共患病” • 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 • 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显：兽药、饲料中过量添加抗生素及生长促进素 • 世界范围的核试验、核事故构成的食品安全新威胁 • 环境污染物：工业快速发展和社会都市化程度提高引起的大气、土壤和饮水污染加剧，并通过食物链的生物学 • 富集效应蓄积在食品中，构成对有机体甚至下一代的严重威胁。

29. 世界八大公害事件

30. 五.毒理学的发展趋势 以毒理基因组学为先导 整体性地迈向分子毒理学 基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics ) 蛋白质组学→毒理蛋白质组学(toxicoproteomics) 代谢组学→毒理代谢组学(toxicometabonomics) 生物信息学或硅上生物学→硅上毒理学(in silico toxicology)

31. 五.毒理学的发展趋势 由被动毒理学向主动毒理学发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程，包括按GLP规范和不受GLP规范的研究 早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构，或有针对性地设计一些试验研究，解决某些重要化学物的特异性毒性问题，指导化学物合成，帮助选择先导化学物。 微型化 自动化 样品量少 不受GLP约束 发现毒理学(discovery toxicology) 预测毒理学 (predictive toxicology) 硅上毒理学 (In Silico toxicology) 定量构效分析 (QSAR)

32. 五.毒理学的发展趋势 中期－根据候选产品的性质、按GLP和Guidline要求，通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价，决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验。 后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究，建立毒性标志物和临床毒性终点(clinical endpoint)，以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行，直至作为可否上市销售的重要依据。

33. 五.毒理学的发展趋势 由低通量测试高通量测试发展 目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遗传毒性等高通量筛选系统；另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片。如英国研制的 Toxiblot芯片中专门设计了机制性毒理学、安全性评价等专用芯片。一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、致癌性的蛋白质组技术平台。

34. 替代(replacement) 减少(reduction) 优化(refinement) 责任心(responsibility) rasH2 transgenic mouse model TgAC transgenic mouse model p53+/- knockout mouse model XPA +/- knockout mouse model XPA +/- / p53+/- knockout mouse model Neonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice) 致癌试验评价模型 五.毒理学的发展趋势 实验动物由单一性模型 特征性模型 遵循“4R ”原则，更多地采用 替代动物和替代试验 替代法(alterative methods) in vitro and computer technologies ， use nonmammalian rganisms, transgeniccell and animals

35. 由高剂量测试 低剂量测试 基因组转录谱蛋白质组表达谱代 谢 组 谱 组织芯片 细胞芯片 分子标志物 分子病理学 替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指标体系; 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。 由单一用途 多用途、多领域发展

36. 从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发病的研究。从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病、多发病的研究。 建立生物标志物，发展个体的危险度评价。 功能基因组学疾病基因组学药物发现

37. 建立评价某些新的外源物质的方法体系 转基因食品和药物、生物农药和新型生物制品（单克隆抗体、DNA疫苗、重组细胞因子、基因治疗制品、反义药物、克隆组织或器官、干细胞移植等）

38. 学术机构 国际毒理学会、国际环境诱变剂学会、 国际畸胎学会 中国毒理学会药物毒理 生物毒素 食品毒理 饲料毒理 工业毒理 生态毒理 临床毒理 免疫毒理 兽医毒理 生殖毒理 放射毒理 遗传毒理 分析毒理 生化和分子毒理 军事毒理 药物依赖性 管理毒理

39. 中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会 致癌专业委员会 致畸专业委员会 抗癌/抗突变专业委员会 中华预防医学会卫生毒理专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会

40. 专业杂志 国际毒理学会Toxicology 国际环境诱变剂学会Mutaion Research 国际畸胎学会Teratology 美国毒理学会Toxicological Science 英国毒理学会Experimental and Human Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology Mutagenesis Parmacology &Applied Toxicology Comparative Parmacology & Toxicology 中国环境诱变剂学会致癌.致畸.致突变 中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志 中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志

41. 重要专著 1.Casarett & Doull Toxicology: The Basic Science of poison 1975年第1版 2001年第6版 2.Hayes AW: Principles & Methods of Toxicology 1982第1版 2001第4版 3.Elseevier Science: Comprehensive Toxicology

42. 推荐教材 • 王向东，食品毒理学，东南大学出版社，2007，9 • 李建科，食品毒理学，中国计量出版社，2007，2