百年诺贝尔之 2003 年诺贝尔奖

百年诺贝尔之2003年诺贝尔奖

生理学与医学奖 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2003 was awarded jointly to Paul C. Lauterbur and Sir Peter Mansfield "for their discoveries concerning magnetic resonance imaging"

现代磁共振成像技术 (MRI) • 劳特布尔与曼斯菲尔德的发现导致了现代磁共振成像技术的产生，通过这一方法可以获取人体内部器官的三维图象。 • 磁共振成像技术代替穿刺检查获取到了病人体内的图像，给数百万需要进行手术前体检的患者减轻了危险和痛苦，这种技术对脑病和脊髓病患者来说意义尤为重大。 • 癌症的诊断、治疗和病情跟踪也将越来越多的使用到磁共振成像技术。

现代磁共振成像技术发展史 • 2003年的诺贝尔生理或医学奖实质上是物理学与医学的结合。一个强磁场中的原子核会以一定的频率转动，如果该磁场吸收了相同频率的无线电波，它们的能量就会大大增强。当原子核返回到以前的能量水平时，无线电波就会发射出来。这一发现曾获得1952 年诺贝尔物理学奖。在随后的几十年中，磁共振主要用于研究物质的化学结构。 • 发现核磁共振现象的Bloch和Purcell获得1952年诺贝尔物理学奖。The Nobel Prize in Physics 1952 was awarded jointly to Felix Bloch and Edward Mills Purcell "for their development of new methods for nuclear magnetic precision measurements and discoveries in connection therewith"

现代磁共振成像技术发展史 • 1973年，保罗·劳特布尔描述了他怎样把梯度磁体添加到主磁体中，然后能看到沉浸在重水中的装有普通水的试管的交叉截面。除此之外没有其他图像技术可以在普通水与重水之间区分图像。

现代磁共振成像技术发展史 • 皮特·曼斯菲尔德进一步开拓了磁场梯度的应用，利用磁场中的梯度更为精确地显示出共振中的差异。他证明，如何有效而迅速地分析探测到的信号，并且把它们转化成图像。 • 曼斯菲尔德的研究是这种技术转化成应用成果的关键一步。他同时证明，通过极其快速的梯度变化可以获得转瞬即逝的图像，这在今天又称为平面反射波扫描。

现代磁共振成像技术发展史 • 水是由氢和氧原子构成的，氢原子核能够起到类似指南针的作用。当它暴露于一个强磁场时，氢原子核便得到指令：注意啦，站住！当无线电波的脉冲到达后，原子核的能量开始改变。在脉冲之后，当原子核返回到先前的状态时，一个共振波便发射出来。这样，原子核振荡的微小变化就可以被探测到。通过先进的计算机程序，可以创建一个反映组织化学结构的三维图像。 • 水构成了人体体重的约三分之二，人体内各种不同组织，如骨、软骨、软组织和其他器官的水和脂肪等有机物的含量不同，同一组织中正常与病变环境下质子的分布密度不同，因此对人体中氢原子分布状态进行研究，以组织的二维、三维高分辨力图像加以显示，由疾病会导致水分的变化恰好能在磁共振图像中反映出来，在医学上具有重要的意义。 • 如此一来，用这种方法就可以观察到身体内的组织和器官，从而观察发病部位的变化。

现代磁共振成像技术发展史 • 1971年科学家发现组织的良、恶性细胞的MRI信号有所不同。 • 1972年保罗·C·劳特伯用共轭摄影法产生一幅试管的MRI图像， • 1974年作出第一幅动物的肝脏图像。 • 在这两位科学家成果的基础上，第一台医用核磁共振成像仪于20世纪80年代初问世，继而广泛地应用于临床。

影像医学发展史 • 1895 德国物理学家仑琴发现X光 • 1896 爱迪生制造X光透视机 • 1898 居里夫妇发现钋及镭 • 1901 仑琴得第一届诺贝尔物理奖 • 1903 居里夫妇得第三届诺贝尔物理奖 • 1934 Irene Curie及Frederic Joliot (居理夫妇的大女儿及女婿)因制造人工同位素，得诺贝尔物理奖 • 1949 美国医师Howry建立初步超音波仪器 • 1952 发现核磁共振现象的Bloch和Purcell获诺贝尔物理奖 • 1971 首部头部型CT在英国发明 • 1972 首部CT在美国展示 • 1977 首部MRI问世 • 1979 CT发明人英国的Hounsfield及Cormack得诺贝尔医学奖 • 1985 FDA核准MRI临床使用 • 1991 发明核磁共振高解像技术的Ernst获诺贝尔化学奖 • 1995 PET由FDA认可临床使用 • 2002 发明核磁共振三度空间解像的Wuthrich获诺贝尔化学奖 • 2003 MRI发明人Lauterbur和Mansfield获诺贝尔医学

MRI影像诊断的优点 • 与1901年获得诺贝尔物理学奖的普通X光线或1979年获得诺贝尔医学奖的计算机X线断层照相术相比，MRI的最大优点是无伤害性。然而，体内有磁金属或起搏器的病人却不可能用MRI检查，因为他们的磁场太强。 • 今天MRI已用于检查几乎所有的人体器官。它的特殊价值在于提供大脑和骨髓清晰的图像，以帮助对这些部位疾病的确诊，如肿瘤。几乎所有大脑疾病都导致大脑水含量的变化，这就可能在MRI图像中表现出来。

MRI影像诊断的优点 • MRI还是外科手术的重要工具。由于MRI可以产生清晰的三维图像，便可以用来查清受损部位的位置，这样的信息在手术前弥足珍贵。MRI图像清晰得足以让电极置入中枢大脑神经核，以治疗剧烈疼痛和帕金森氏疾病的运动障碍。 • MRI可以精确地揭示肿瘤的范围，由此指导更为精确的手术和放射治疗。在手术前知道肿瘤是否浸润周围组织也相当重要。MRI比其他方式能够更精确地判断组织之间的界线，因此能改进手术质量。MRI还可能区分肿瘤的发展程度，这对选择治疗方式同样至关重要。女性，20 岁，发现“左上腹包块1 年”入院，诊断为胰腺粘液性囊性肿瘤（MCN）。① B 超示左上腹直径17 cm 的囊性包块，其内可见点状弱回声（黏液）及少量粗大分隔；② CT 示胰体尾囊性病变，其内可见分隔，囊壁光滑无结节；③ MRI 示左上腹巨大T2加权高信号影，内有低信号的分隔；④ 术后病理示囊壁由单层柱状上皮组成，下方为卵巢样基质。

MRI影像诊断的优点 • MRI还可以替代以前的侵入性检查，因而能减轻许多病人的痛苦。 • 一个突出的例子是，注射对比物用内窥镜检查胰腺和胆道，会在不同程度上导致严重的并发症。而今天情况就大不同了，用MRI就可以获得相关的准确信息。 • 同样，MRI也可以替代关节镜检查，后者是用光学仪器插入关节中诊断。用MRI可以获得关节软骨和十字韧带的清晰图像，由于没有侵入性仪器的介入，感染的危险也随之消失。 • 在全世界每年有6000多万项检查和研究采用MRI技术。MRI一直优于其他成像技术，大量减少了病人的危险和痛苦。 MRI of the neck. The red arrow indicates a disk herniation bulging into the spinal canal. 正常膝关节MRI

彼得·曼斯菲尔德的诺贝尔之路 • 彼得·曼斯菲尔德：英国科学家，1933年出生于英国伦敦。 • 1959年获伦敦大学玛丽女王学院理学士。 • 1962年获伦敦大学物理学博士学位。 • 1962年担任美国伊利诺伊大学物理系助理研究员。 • 1964年到英国诺丁汉大学物理系担任讲师，现为该大学物理系教授。

彼得·曼斯菲尔德的诺贝尔之路 • 物理学家皮特·曼斯菲尔德说： • “MRI最初只是一种想法，但是一旦一个人产生了一种想法，许多可能性都会突现出来。在四分之一世纪长的时间内，这个想法一直牢牢地抓着我。” • “从来没有想到要获得诺贝尔奖，也从来没有料到自己会帮助亿万患者。” • “每天我所需要考虑的事情，仅仅就是工作。” • “我从来没有想过要涉足医学界。”

彼得·曼斯菲尔德的诺贝尔之路 • 15岁那年，曼斯菲尔德中学没有毕业就离开学校辍学打工，先是干书籍装订工，然后又当了印刷学徒工。“二战”期间，曼斯菲尔德第一次看到火箭，便对此产生了浓厚的兴趣。他战后上了大学，学习物理。 • 上世纪70年代中期，曼斯菲尔德开始利用磁场研究晶体。他还记得自己那时曾经有一段时间痴迷于观察固体的纵切面影像，“那确实就是我后来将研究方向转向医学的开始。” • 此后，曼斯菲尔德及其研究小组便将观察对象转向动物组织的切片影像。当时，他们中没有人有生物学基础知识或实践经验，一切从尝试开始。 • 当时几乎没有医疗器械厂家愿意为他们制造设备，因此，他们自行研制的许多机器后来都获得了专利权，也为工作组创造了良好的经济效益。

化学奖 The Nobel Prize in Chemistry 2003 was awarded "for discoveries concerning channels in cell membranes" jointly with one half to Peter Agre "for the discovery of water channels" and with one half to Roderick MacKinnon "for structural and mechanistic studies of ion channels".

2003年诺贝尔化学奖 • 阿格雷得奖是由于发现了细胞膜水通道，而麦金农的贡献主要是在细胞膜离子通道的结构和机理研究方面。他们的发现阐明了盐分和水如何进出组成活体的细胞。比如，肾脏怎么从原尿中重新吸收水分，以及电信号怎么在细胞中产生并传递等等，这对人类探索肾脏、心脏、肌肉和神经系统等方面的诸多疾病具有极其重要的意义。 • 阿格雷只有54岁，而麦金农47岁。他们的成果也比较新：麦金农的发现产生于5年前；阿格雷的工作于1988年完成。 • 瑞典媒体评论说，这在诺贝尔科学奖历史上是比较罕见的。2003年诺贝尔化学奖及生理学或医学奖的结果都显示出了当代科学跨领域研究的趋势。

plasma membrane

Define the boundaries of the cell and its organelles. • Organization of functions. • Provide for and regulate transport processes. • Contain the receptors needed to detect external signals. • Cell-to-cell contact, communication and adhesion

Membrane Lipids: The Fluid Part of the Model • Membrane lipids are amphipathic. • There are three major classes of lipids: 磷脂糖脂胆固醇

磷脂Glycerophosphatide

膜蛋白 • 占核基因组编码蛋白质的30%。 • 根据膜蛋白分离的难易程度及其与脂分子的结合方式分: • 整合蛋白（integral protein） • 外周蛋白（peripheral protein） • 脂锚定蛋白（lipid-anchored protein）。

①,② integral protein； ③,④ lipid-anchored protein ； ⑤,⑥ peripheral protein

细胞膜通道 • 生物体的主要组成部分是水溶液，水溶液占人体重量的70%。生物体内的水溶液主要由水分子和各种离子组成。它们在细胞膜通道中的进进出出可以实现细胞的很多功能。

细胞膜水通道的发现 • 早在19世纪中期，科学家就猜测细胞膜有允许水分和盐分进入的孔道，每个通道每秒钟有几十亿个水分子通过。但这一猜想一直未得到证实。 • 20世纪50年代中期，科学家发现，细胞膜中存在着某种通道只允许水分子出入，人们称之为水通道。因为水对于生命至关重要，可以说水通道是最重要的一种细胞膜通道。尽管科学家发现存在水通道，但水通道到底是什么却一直是个谜。 • 1988年，阿格雷成功从红血球分离出一种膜蛋白，在经过多种分析、蛋白质定序与该蛋白质cDNA的定序后，他认识到这个蛋白有水通道的功能，这就是科学家们长期搜寻的水分子通道。阿格雷将之命名为“aquaporin”，意即“水孔”。

Peter Agre's decisive experiment showed that only those cells that contain aquaporin (to the right in the pictures) can absorb water and swell up. 细胞膜水通道的发现 • 阿格雷把含有水通道蛋白的细胞和去除了这种蛋白的细胞进行了对比试验，结果前者能够吸水，后者不能。 • 为进一步验证，他又制造了两种人造细胞膜，一种含有水通道蛋白，一种则不含这种蛋白。他将这两种人造细胞膜分别做成泡状物，然后放在水中，结果第一种泡状物吸收了很多水而膨胀，第二种则没有变化。 • 这些充分说明水通道蛋白具有吸收水分子的功能，就是水通道。

细胞膜水通道的发现 • 2000年，阿格雷与其他的研究团队合作，做出了aquaporin蛋白质三维结构的高解析度影像，使他们得以进一步研究这个水通道的详细作用机制。 • 为什么它只让水分子通过，却不允许其他离子或分子通过？或者为什么就连水分子与氢离子形成的水合质子（H3O+），也无法从中通过呢？ • 这是因为细胞膜通道有一个很重要的特性，就是它们具有选择性，而Aquaporin的形状，正是它只能让水分子通过的原因。水分子会成单一纵列，进入弯曲狭窄的通道，通道中的极性与偶极力会帮助水分子旋转，以适当的角度挤过狭窄的通道；而通道中有一个带正电的区域，会排斥带正电的离子，便可以避免水合质子偷渡。

细胞膜水通道的发现 • Aquaporin的发现才没几年，有关它的性质与作用的分子机制，都已经有相当的了解。科学家在其他生物身上，也发现了类似的水通道，从细菌、植物到动物都有。光是人类身上，就有至少11种水通道蛋白质，而植物的水通道蛋白质数量更多，种类也高达35种。 • 水通道的研究之所以热门，是因为它与体液的排出有关。特别是肾脏，它每天都得从尿液中回收水份，以调节体内的含水量。体液的滞留，可能会引起郁血性心脏衰竭，而许多遗传疾病也与aquaporin的缺陷有关，例如肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）。水通道的发现，可以说是为生物科技与医学界开启了另一个相当重要的研究领域。 In twenty-four hours, the human kidney produces about 170 litres of primary urine. Fortunately most of this is recovered thanks to a series of cunning mechanisms so that finally only about one litre of urine leaves the body during this time. This recycling machinery consists chiefly of aquaporins - tens of thousands of millions in a single kidney.

细胞膜离子通道的发现 • 2003年诺贝尔化学奖的另一个主题，就是细胞膜上的另外一种通道“离子通道”。细胞膜上离子通道的功能，除了可以调节细胞内外的渗透压，也是维持细胞膜电位的重要分子，而神经细胞要进行讯号传导，便是靠离子的进出以造成膜电位的变化。 • 早在1890年，威廉·奥斯特瓦尔德(1909年诺贝尔化学奖获得者)就推测离子进出细胞会传递信息。 • 20世纪20年代，科学家证实存在一些供离子出入的细胞膜通道。50年代初，阿兰·霍奇金和安德鲁·哈克斯利发现，离子从一个神经细胞中出来进入另一个神经细胞可以传递信息。为此，他们获得了1963年诺贝尔生理学或医学奖。不过，那时科学家并不知道离子通道的结构和工作原理。 • 虽然科学家对于细胞膜上离子通道已有相当程度的了解，对于离子通道所具有的特殊选择性，也从能蛋白质的结构大略获得解释，但是一直缺乏一套完整详细的分子作用机制。原因是，要做出膜蛋白三维结构的高解析度影像非常不容易。

细胞膜离子通道的发现 • 1998年，麦金农做出了链霉菌的离子通道蛋白质KcsA的高解析三维结构影像，并首度从原子层次去了解离子通道的作用方式。 • KcsA离子通道中有一种“滤嘴”，能让钾离子（K+）通过，却不允许同族元素中体积更小的钠离子（Na+）通过，这令科学家百思不得其解。但是麦金农根据KcsA的立体结构，发现离子通道中“滤嘴”边上的四个氧原子的位置，恰好跟钾离子在水溶液中的情况一样，亦即滤嘴边上的氧与水分子的氧距离相同，所以钾离子能够安然通过通道，一如在水中一样；但钠离子尺寸较小，无法顺利接上滤嘴边上的四个氧原子，因此只能留在水溶液，而无法轻易穿过通道。 • 而离子通道的开关会受到细胞的控制，麦金农发现，离子通道的底部有个闸门，当离子通道接收到特定的讯号，离子通道蛋白质结构便会发生改变，因此造成闸门的开关。

细胞膜离子通道模型 The ion channel permits passage of potassium ions but not sodium ions. The oxygen atoms of the ion filter form an environment very similar to the water environment outside the filter. The cell may also control opening and closing of the channel.

细胞膜离子通道的重要作用 • 离子通道理论对了解神经和肌肉组织的功能十分重要。当一个神经细胞的离子通道接受邻近神经细胞发出的指令而打开，神经动作细胞就会产生。在离子通道在几毫秒的开关过程中，一个电子脉冲就会沿着神经细胞的表面传播开来。 • 麦金农对于钾离子通道的结构与作用机制的研究，是生物化学、生物物理等领域的一大突破，也为神经疾病、肌肉与心脏疾病的新药物开发，指引了新的方向。

2003诺贝尔化学奖的启示 • 2003年的诺贝尔化学奖说明，当代生物化学为了解生命的基本过程，已深入到原子领域。生物体都由细胞组成，一个人的身体有至少1千亿个细胞。两位科学家的发现使我们从根本上了解了人体细胞，例如，肾脏是如何从初级尿液中回收利用水分的，神经中的电信号是如何产生于传播的。这对于治疗许多与肾脏、心脏、肌肉和神经系统有关的疾病十分重要。各种脱水、热敏感疾病等都与细胞内水分有关。例如酷暑导致许多人死去，一个主要原因是这些人无法保持体液平衡。这都表明水分对人体的至关重要。现在，已有越来越多的研究机构针对离子信道的电位感测机构设计新的药物，这为治疗离子信道疾病开启新的方向。 • 阿格雷与麦金农的发现，虽然只是解开生命中一个非常细微部位的奥秘，却能为我们的医疗成果带来莫大的帮助。离子通道这个研究领域能够获得诺贝尔奖，其实是迟早的事。

百年诺贝尔之 2003 年诺贝尔奖