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Enfermedades Autoinmunitarias. Hipersensibilidad y autoinmunidad. La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedad. Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad.
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Hipersensibilidad y autoinmunidad • La respuesta inmune es capaz de producir daño tisular y enfermedad. • Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antígeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad. • Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta inmune contra antígenos propios o autólogos: Enfermedades autoinmunes.
La Autoinmunidad patológica viene definida por reacciones de base inmunológica, habitualmente persistentes y de larga duración, en las que intervienen antígenos propios (autoantígenos). Enfermedades Autoinmunitarias
Etiología de la patología autoinmunitaria • Factores genéticos • Factores ambientales • Agentes infecciosos • Sustancias químicas • Factores hormonales
Mecanismos de autoinmunidad • Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. • Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos • Falla de la tolerancia central: • Falla la selección y deleción de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios.
Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia periférica de células T • Defecto de supresión mediada por linfocitos T. • Algunos autoantígenos pueden inducir linfocitos T reguladores que producen citoquinas inmunosupresoras.
Mecanismos de autoinmunidad • Falla de tolerancia de células B • Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran número de linfocitos B incluyendo algunos específicos contra antígenos propios. • Son anticuerpos de baja afinidad, no patogénicos. Se requiere cooperación de linfocitos T Helper.
Mecanismos de autoinmunidad • Factores genéticos • La mayoría de enfermedades autoinmunes tiene fuerte componente genético. • Las asociaciones más fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II.
Mecanismos de autoinmunidad • Papel de las infecciones • No debido al agente infeccioso mismo sino que a la respuesta inmune gatillada o disregulada. • Pueden producir inflamación local y expresión de coestimuladores en CPA y romper anergia de células T. • Pueden alterar antígenos propios y crear neo antígenos. • Agente infeccioso puede tener antígenos con reacción cruzada con antígenos propios: mimetismo molecular(Fiebre reumática).
Mecanismos de autoinmunidad • Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces más frecuente en mujeres. • Otros: alteraciones anatómicas en tejidos, debido a inflamación, isquemia o trauma puede exponer autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia).
Criterios que definen las enfermedades autoinmunes • No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una determinada enfermedad. • Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuación:
1. Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con autoantígenos, presentes específicamente en el órgano o en algunas células del órgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra autoantígenos distribuidos de forma más general en el organismo. 2. Presencia de autoanticuerpos fijados en las células o estructuras que sufren el proceso patológico. 3. Demostración de que dichos autoanticuerpos juegan un papel patogénico en la enfermedad correspondiente Criterios
4. Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crónica en los tejidos afectados. 5. Demostración de que los linfocitos T aislados del órgano que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoantígeno putativo presentado adecuadamente. 7. Asociación en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune 8. Mejoría del cuadro clínico con tratamientos inmunosupresores Criterios
Tipos de enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes se clasifican clásicamente en: • sistémicas o no específicas de órgano • órgano específicas
Tipos de enfermedades autoinmunes • Según las moléculas o células implicadas se dividen en tres grupos: 1. Causadas por anticuerpos. 2. Causadas por inmunocomplejos. 3. Causadas por linfocitos T.
Autoanticuerpos • Anticuerpos antinucleares: • Los ANA o anticuerpos antinucleares son inmunoglobulinas dirigidas contra estructuras de nuestras propias células y tejidos que aparecen en múltiples enfermedades autoinmunes. En el LES pueden encontrarse en la mayoría los enfermos, también aparecen por ejemplo en la polimiositis-dermatomiositis, Síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, enfermedades hepáticas. A veces su aparición es inducida por fármacos. Algunos medicamentos como las píldoras anticonceptivas, o ciertos diuréticos, pueden alterar los resultados de esta prueba.
Autoanticuerpos • Anticuerpos antiDNA: • Son anticuerpos dirigidos contra el ADN de doble hebra. La presencia de anticuerpos de ADN de doble cadena a títulos altos, se asocia con LES. Puede asociarse también con alteración de los riñones o el sistema nervioso central, o con enfermedad activa. Tienen valor predictivo de las recaídas de la enfermedad
Autoanticuerpos • Anticuerpo anti Scl-70: • El anticuerpo anti Scl-70 o anti-topoisomerasa I está dirigido frente a una enzima llamada ADN topoisomerasa, que es importante en la replicación y transcripción del ADN en el núcleo. Es un anticuerpo bastante específico de la esclerodermia.
Autoanticuerpos • Anticuerpos antiCentrómero: • Como su nombre indica su diana es el centrómero, se observan por inmunofluorescencia cuando los cromosomas se han alineado como parte de la división de células. Son muy específicos del síndrome de CREST (una variante de la esclerodermia que asocia calcinosis, fenómeno de Raynaud, alteraciones de la motilidad esofágica, esclerodactilia, y telangiectasia). En ocasiones se observa en un porcentaje bajo de pacientes con el fenómeno de Raynaud, y en enfermos con esclerosis sistémica aunque no presenten síndrome CREST.
Autoanticuerpos • Anticuerpos anti-Sm: • Dirigidos contra una proteína ribonucleica. Se observan en parte de los enfermos con lupus eritematoso y son bastante específicos. • Anti Ro (SS-A) y anti La (SS-B): • Los anticuerpos están dirigidos frente a proteínas citoplásmicas. SS-A se asocia a Síndrome de Sjögren, lupus cutáneo, lupus neonatal. En niños de madres portadoras de anticuerpos SS-A puede existir bloqueo cardíaco completo. SS-B puede observarse en Síndrome de Sjögren, LES y lupus cutáneo.
Autoanticuerpos • Anticuerpos anti-cardiolipina: • Son inmunoglobulinas de los subtipos IgG, IgM e IgA dirigidos contra material cardiolipina fosfolípido. Pueden encontrarse en LES y se utilizan para el diagnóstico del síndrome antifosfolípido.
Autoanticuerpos • Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilo: • Los ANCA o anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo son determinados por inmunofluorescencia y pueden mostrar 3 patrones: citoplasmático (C-ANCA), perinuclear (P-ANCA), y atípico. Pueden ser de utilidad en el diagnóstico y evolución del la granulomatosis de Wegener, sindrome de Churg- Strauss, vasculitis sistémica y algunas glo
Patrones inmunofluorescencia 1)C-ANCA: Fluorescencia granular fina citoplasmática difusa, con acentuación interlobular (foto1)2) C-ANCA atípico: otros tipos de fluorescencia citoplasmatica (foto2)3) P-ANCA: Fluorescencia perinuclear citoplasmática con o sin extensión nuclear(foto 3) 4) ANCA atípico (A-ANCA): Patron mixto citoplasmático y perinuclear (foto4) PATRONES DE IFI PARA ANCALa metodología de trabajo mas usada en la actualidad para la detección de los ANCA es la inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre neutrofilos fijados con etanol. Se distingue distintos patrones dependiendo de la naturaleza, la carga y la distribución citoplasmática de los antígenos reconocidos por los ANCA:
sistémicas o no organoespecíficas En este grupo destacan: • Lupus eritematoso sistémico, • Artritis reumatoide, • Síndrome de Sjogren • Esclerodermia. • Espondilitis Anquilosante De todas ellas la verdaderamente sistémica y que sin duda presenta más alteraciones inmunológicas es el LES
órgano específicas Las enfermedades autoinmunes específicas de órgano: • Anemias hemoliticas autoinmunes • Tiroiditis de Hashimoto • Enfermedad de Graves-Basedow • Enfermedad de Addison • Penfigo • Miastenia Gravis • Esclerosis múltiple los autoanticuerpos se dirigen específicamente contra un órgano o un tipo celular concreto de un órgano determinado.
Lupus eritematoso sistémico • El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune y de etiología desconocida, caracterizada por afectación de múltiples órganos y sistemas y por la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA).
Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones mucocutáneas • Exantema malar Lupus pernio • Fotosensibilidad Livedo reticularis • Lupus discoide Púrpura • Lupus subagudo Alopecia • Eritema palmar Paniculitis • Eritema generalizado Vasculitis • Urticaria Fenómeno de Raynaud
Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones musculosqueléticas • Artralgias/artritis (en general transitorias) • Tenosinovitis • Miositis • Necrosis aséptica
Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones digestivas • Peritonitis aséptica • Vasculitis con perforación o hemorragia • Enteropatía con pérdida de proteínas • Pancreatitis. Seudoquiste pancreático • Hepatomegalia. Alteración de la función hepática
Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones cardiacas • Pericarditis • Miocarditis • Endocarditis de Liebman-Sack • Enfermedad coronaria: vasculitis, trombosis en relación con anticuerpos antifosfolipidos
Lupus eritematoso sistémico Manifestaciones renales • Hematuria. Cilindruria • Proteinuria • Síndrome nefrótico • Hipertensión arterial • Insuficiencia renal
LESAutoanticuerpos Presencia de anticuerpos antinucleares en prácticamente todos los pacientes. • Anticuerpos anti DNA, de gran especificidad, • anti Sm, anti RNP, antihistonas, anti Ro y • anti La. • Anticuerpos antifosfolípido (anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas).
Autoanticuerpos • Los anticuerpos anti-Ro y anti-La aparecen en el LES con una frecuencia (alrededor de 40 % para el anti-Ro y de 15 % para el anti-La) que viene a ser la mitad de la que presentan en el síndrome de Sjögren, en el que fueron descritos primariamente, recibiendo por ello la denominación de anti-SSA y antiSSB respectivamente.
Artritis Reumatoide • La artritis reumatoide una enfermedad de causa desconocida. • Distribuida por todo el mundo, afecta a la población mayor de 18 años, 3 veces más a mujeres que a varones.
Artritis Reumatoide • La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero sobre todo entre los 20 y los 60 años. • En su aparición influyen causas genéticas y ambientales. • Entre un 5% y un 10% de los familiares cercanos de un paciente con artritis reumatoide también padecen la enfermedad. • Pero los factores genéticos o de herencia no son suficientes para que aparezca la enfermedad, se necesitan otros factores ambientales, como tóxicos o virus, que en la artritis reumatoide están poco claros. • De cualquier forma, lo que ocurre es un trastorno de los mecanismos de defensa y de inflamación que puede dañar las articulaciones
Artritis Reumatoide • Los síntomas que produce la artritis reumatoide son el dolor y la inflamación de las articulaciones, con mayor frecuencia de las manos, los pies y las rodillas, aunque puede doler cualquier articulación del cuerpo con la excepción de la espalda. • Otras veces produce hormigueo en las manos y en los casos graves puede aparecer deformación de los dedos a cabo de los años.
Manifestaciones articulares de la AR • La AR es una enfermedad sistémica con manifestaciones articulares y extraarticulares. • Lo principal al comienzo es la inflamación articular, que clínicamente se aprecia por aumento de volumen blando en la articulación y por dolor a la presión articular.
Artritis Reumatoide • Los pacientes con esta enfermedad sienten más dolor al levantarse por las mañanas, compañado de tirantez o entumecimiento (rigidez), que a veces tarda varias horas en quitarse. • Otra característica es la presencia de bultos o nódulos en uno de cada 5 pacientes. Los nódulos reumatoides suelen presentarse sobre todo en los codos y no provocan dolor • La lesión articular consiste en una reacción inflamatoria con importante infiltración y proliferación celular, que involucra fundamentalmente la membrana sinovial y que recibe el nombre de pannus reumatoideo. • Pannus Reumatoídeo - Tejido de granulación vascular, compuesto por células sinoviales proliferadas, vasos sanguíneos, proteínas,proteoglicanos y cels. Inflamatorias.
Manifestaciones articulares de la AR • Las articulaciones afectadas en orden de frecuencia son: metacarpofalángicas (MCF),interfalángicas proximales de manos IFP), muñecas, metatarsofalángicas (MTF), interfalángicas proximales de pies (IFP), tobillos, rodillas, codos,hombros, caderas, temporomandibular
Artritis Reumatoide • PRUEBAS Y ANÁLISIS • Existe un análisis característico de la enfermedad, conocido como factor reumatoide, aunque no es exclusivo de esta enfermedad. Factores Reumatoideos (FR) • Los FR son auto-Acs dirigidos contra determinantes antigénicos localizados en el fragmento Fc de la IgG. • El Ac puede ser de cualquier clase de Ig: isotipos IgM, IgG, IgA o IgE. • Los FR pueden determinarse por pruebas de aglutinación (test de Látex y Waaler Rose), nefelometría, técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA), y radioinmunoanálisis
Síndrome de Sjögren • El Síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica inflamatoria con características autoinmunes que afecta a las glándulas exocrinas, especialmente las glándulas lacrimales y salivales, y tejidos extragandulares en forma de infiltración por linfocitos T, con fenotipo CD4+ y linfocitos B.
Síndrome de Sjögren • Es la segunda enfermedad reumatológica autoinmune más común, después de la Artritis Reumatoidea (AR). • La infiltración linfoide lleva a sequedad de los ojos (xeroftalmia) y sequedad de la boca (xerostomía) debido a disminución de secreción de las glándulas lacrimales y salivales y frecuentemente a sequedad de la nariz, garganta, vagina y piel.
