Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo
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Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo. Unidad de Biología Parasitaria 2013. Modulación de la respuesta de las células T-CD4 + en las infecciones por parásitos. Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química.

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Sylvia Dematteis C átedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química

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Presentation Transcript


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo

Unidad de Biología Parasitaria

2013

Modulación de la respuesta de las células T-CD4+ en las infecciones por parásitos

Sylvia Dematteis

Cátedra de Inmunología

Dpto. de Biociencias

Facultad de Química


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Función del sistema inmune :

PROTEGER AL INDIVIDUO DE LAS INFECCIONES

Sistema inmune reacciona frente a la infección

Respuesta Respuesta

Innata adaptativa

- actúan interreguladamente

- defasaje cronológico


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Regulación de la respuesta inmune por citoquinas

Las citoquinas son proteínas secretadas por células que actúan como un sistema integrado de señales entre las células, permitiendo una respuesta inmune integrada.

  • Regulan importantes

  • funciones biológicas:

  • proliferación

  • activación

  • sobrevida

  • muerte

  • diferenciación celular

Citoquinas

Receptores para Citoquinas

Célula blanco


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Hígado

Efectos

parácrinos

sistémicos

Autocrinos

Paracrinos :

Efectos

Locales

Sistémicos

IL-2

Síntesis

Proteínas :

Hepatocitos

T

-Fase aguda

-Sistema Complemento

Efectos

autocrinos

IL-6

Efectos

paracrinos

locales


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • Numerosas poblaciones celulares pueden secretar

  • citoquinas en respuesta a un estímulo dado

  • Las células T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estímulo, secretan siempre el mismo tipo de citoquinas?


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Mosmann TR

Coffman RL

Mosmann TR,Cherwinski H,Bond MW,Giedlin MA,Coffman RL. “Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins.”

J Immunol.1986 Apr 1;136(7):2348-57.

IL-2, IFN-γ ,TNF-β

Th1

Th

IL- 4, IL-5, IL-10

T-CD4+

vírgenes

Th2


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Factores de

transcripción

específicos

Subpoblaciones de

células T-CD4+

Traductores de señales

y activadores de la

transcripción (STATs)

T-bet

Th1

STAT-4

Ag/MHC II

TCR

T-CD4+

Th2

GATA-3

STAT-6

Naive

APC

Fox-p3

Treg

STAT-5

Th17

RORγt

STAT-3


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • Inflamación patológica

  • Infecciones por

  • bacterias y hongos

  • Inflamación patológica

  • Protección/susceptibilidad

  • a infecciones por parásitos?

Th1

IFN-γ

IL-17

IL-22

T-CD4+

naive

Th2

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

Treg

IL-10

TGF-β

  • Reguladoras de la

  • respuesta inmune

  • Control inflamación (Th1 o Th17)

  • Protección/susceptibilidad a

  • infecciones por parásitos?

Th17

Interacción: TCR / Pep-MHC II


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • La activación selectiva de los diferentes subset de células Th tiene un papel importante:

  • la respuesta inmune contra patógenos

Víasyredes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de células T-CD4+


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

La polarización de los subsets de células T esta acompañada

por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros)

Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes específicos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales

  • De dos tipos:

  • El regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es activado por la señalización vía TCR y que participa en la activación de varios genes importantes para las funciones T.

  • Reguladores transcripcionales (Factores de Transcripción) que son linaje específicos (diferencialmente expresados en los subsets de células T) .

  • T-bet (T-box expressed in T cells): Th1

  • GATA-3 (GATA-binding protein 3) : Th2


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Diferenciación subpoblaciones de células T-CD4+ está mediada por factores de transcripción claves

La diferenciación ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre

el otro llevando a la expresión de genes que promueven un subset y reprimiendo

aquellos que promueven el otro subset.

T-CD4+ vírgenes : niveles basales bajos


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

La diferenciación Th1

es mediada por la

inducción de T-bet

IL-12

IL-12Rβ2


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Señales que guían la diferenciación Th1

Parásitos

IFNγ

IL-12

IFNγ

STAT1

IFNγ

IL-12Rβ2

APC

STAT4

T-bet

IL-12Rβ1

IL-12Rβ2

IL-12Rβ1

IL-12


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Ag

Mecanismosefectores activadospor células Th1

T-CD4+

vírgen

T-CD8+

virgen

Célula B

IFN

IL-2, IFN

Ag

Ag

Th1

IgG2a, IgG3

opsonizan,

fijan

complemento

IFN

T-CD8+

citotóxica

Activación de macrófagos

Opsonización y fagocitosis


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ICOS:

coestimulador

inducible

ICOS receptor

ICOS

IL-4

La diferenciación Th2 está mediada por GATA-3

Promotor

GATA-3

Segundo factor de transcripción

No se conoce

completamente


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Señales que guían la diferenciación Th2

Parásitos (helmintos)

APC


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Etapas de la diferenciación Th2 iniciada por señales vía TCR

GATA-3

(STAT-5)

GATA-3 y otros

IL-4

STAT-6

T-CD4+

Naive

Th2

Ag/MHC II

TCR

Inducción

Diferenciación

IL-4

IL-5

IL-13

APC

Independiente

de IL-4

(14-24 hs)

Dependiente

de IL-4

(> 24 hs)


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Ag

Mecanismos efectores activados por las células Th2

T-CD4+

vírgen

Célula B

Inhibición de respuestas inflamatorias

IL-4, IL-10

IL-4

Th2

IL-5

Activación, diferenciación

de eosinófilos

IgE

IgG1

Ac neutralizantes

Desgranulación de mastocitos


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

_ _ _ _

+ + + +

Promueve la diferenciación Th1

Inhibe la

activación

Th1

Inhibe la proliferación Th2

_ _ _ _

Interregulación negativa entre

subpoblaciones Th1 y Th2

Th1

IFNg

IL- 4

IL-10

Promueve la

diferenciación Th2

+ + + +

Th2


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

El desarrollo de Schistosomiasismurina severa se correlaciona con altos

niveles de IL-17

Es la primera evidencia del rol patogénico de Th17

en enfermedades parasitarias


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Características del sistema hospedador-parásito

condicionan la inducción y el establecimiento de

respuestas polarizadas Th1 o Th2

1- citoquinas secretadas tempranamente

2- características genéticas del hospedador

3- tipo de parásito y estadío

4- vías de entrada del parásito

5- participación de células no-T en la respuesta al parásito

6- interregulación negativa entre subpoblaciones T-CD4+

7- Fuerza de las señales inducidas por la interacción TCR-MHCII-pep


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Características genéticas del hospedador : Leishmania

Balb/c

Susceptibles

-Leishmania es parásito

protozoario intracelular

obligatorio.

-Macrófagos tisulares

Th2

C57Bl/6; C3H; CBA

Resistentes

Expresión del

gen Slc11a1

producto

funcional

Th1

Control del crecimiento

temprano del parásito

Resistencia o susceptibilidad : factor genético (Stanley A.C. & Engwerda C.R., 2007)

Resistentes

La Resistencia

Natural Asociada

a la Proteína 1,

es codificada por

el gen Slc11a1,

en macrófagos

Expresión del

gen Slc11a1

mutado

producto

NO funcional

Crecimiento del parásito

desenfrenado

Susceptibles


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Parásitos Helmintos

Ascaridas

Nematodes

Filarias

Gusanos

parásitos

Trematodes

Plathelmintos

Cestodes


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • Entre todos hay diferencias:

  • Estructurales

  • Formas de transmisión

  • Localización en el hospedador, etc.

Gusanos parásitos:

-muy heterogéneo de organismos,

-gran multiplicidad de mecanismos,

Estudiar habilidad de modular la

respuesta inmune del hospedador


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Parasitosis: infecciones crónicas

refleja una inmunomodulación exitosa

Cronicidad - Mecanismo modulación compartido


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Inmunobiología de estos parásitos observaciones

conservadas entre todas las especies:

1.- las infeccciones con estos parásitos inducen una

respuesta de citoquinas tipo Th2.

2.- asociadas con alta producción de anticuerpos

de isotipo IgE e IgG4

3.- secreción de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10)

4.-asociadas con inmunosupresión

(ej. No respuestas de linfocitos a Ags o mitógenos)

5.- Evidencias:

infecciónes están asociadas a la inducción de células

Treg o Th17


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Hay evidencias utilizando modelos experimentales:

1.- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden

facilitar la expulsión de nematodes gastrointestinales.

2.-previenen al hospedero de la patología mediada por

respuestas tipo Th1 (ej. en la schistosomiasis murina la

deposición de huevos en el hígado asociado a Th1)


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Características del sistema hospedador-parásito

condicionan la inducción y el establecimiento de

respuestas polarizadas Th1 o Th2

1- citoquinas secretadas tempranamente

2- tipo de parásito y estadío

3- características genéticas del hospedador

4- vías de entrada del parásito

5- participación de células no-T en la respuesta al parásito

6- interregulación negativa entre citoquinas tipo Th1 / tipo Th2

7- dosis de parásitos a la que se expone el hospedador


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  • Nematodes

  • Ocupan diferentes nichos en su hospedero :

  • tracto gastrointestinal

  • Algunos de estos parásitos en modelos experimentales:

  • Son expulsados

  • Otros producen infecciones crónicas

Asociado con la cepa de ratón

(genotipo del hospedero)


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Nematodes gastrointestinales que actúan en muy diferente forma:

  • Heligmosomoides polygyrus

  • Establece infecciones crónicas

  • Induce un distintivo fenotipo inmunosupresor

  • Inhibe la expulsión de otros parásitos, convirtiendo por

  • ej. la infección por N. brasiliensis en infección crónica

  • A nivel celular la infección con H.polygyrus estimula las células Treg

Heligmosomoides

polygirus

Infección crónica

Inducción de T-reg.

Balb/c o C57Bl/6


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Fuertes respuestas Th2

(a dosis alta: expulsión

a dosis bajas: cronicidad)

Nipostrogylus

brasiliensis

Todas las cepas

Nipostrongylus brasiliensis

  • Expulsión del parasito a : dosis estandar alta

  • Estimula una fuerte respuesta Th2, protectora

  • Sin embargo a dosis bajas, induce una infección crónica


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Trichuris muris

  • La susceptibilidad y cronicidad está asociada con una fuerte respuesta Th1

Inducción de respuestas

Th1 que favorecen la

cronicidad de la infección

Trichuris

muris

AKR


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Helmintos: gran diversidad de moléculas que estimulan

respuestas tipo Th2:

1.- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de vías que estimulan las respuestas Th2

2.- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolución para conferir una ventaja biológica a cada especie de parásito.


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • Para las respuestas Th1:

  • se ha establecido claramente que las células dendríticas

    • presentan antígenos de bacterias o protozoarios,

    • secretar IL-12

    • aumentar la expresión de B7 (coestimuladores).


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

  • Cómo las DCs inducen respuestas Th2 es más controversial

  • Hay una particular secreción de citoquinas junto con

  • ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una

  • respuesta Th2 ????

  • Es la falta de suficientes moléculas que guíen la diferenciación Th1, y por defecto, se induce una respuesta Th2? ??

  • Depende de la fuerza de las señales vía interacción

  • TCR-MHC II-péptido ???


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Muchos sistemas experimentales han mostrado que la inducción Th2 puede

se reproducir in vitro simplemente por exposición de las DCs a antígenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos.

  • Entre esos antígenos tenemos:

  • ES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese

  • SEA, el antígeno soluble de huevo de

  • Schistosoma mansoni

  • El glicano lacto N-fucopentosa III de S. mansoni

  • NES de N. brasiliensis


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

N.brasiliensis es la infección en ratón que induce

una clásica respuesta tipo Th2

NES

NES


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Funciones de las células Th2 en la infección por parásitos intestinales


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

Respuesta protectivaTh2 frente a la infecciónpor nematodes intestinales


Sylvia dematteis c tedra de inmunolog a dpto de biociencias facultad de qu mica

RESUMEN

  • Los parásitos generan infecciones crónicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+

  • Varios factores del hospedador, parásito y condicionesde la infección condicionan el tipo de respuesta inducida

  • En general los parásitos intracelulares inducen respuestastipo Th1 que se asocian con protección

  • Los parásitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podrían asociarse con protección, con la patología o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antígenos parasitarios.


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