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Aspectos generales del Síndrome X Frágil

Aspectos generales del Síndrome X Frágil. Dr. Josep Artigas Dra. Carme Brun Dra. Elisabet Gabau Hospital Parc Taulí Sabadell. FMR1. TRANSCRIPCION. mRNA FMR1. TRADUCCION. FMRP. EXPANSION CGG. FMR1. METILACION. TRANSCRIPCION. mRNA FMR1. TRADUCCION. FMRP. Fra X. Bases Genéticas (1).

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Aspectos generales del Síndrome X Frágil

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  1. Aspectos generales del Síndrome X Frágil Dr. Josep Artigas Dra. Carme Brun Dra. Elisabet Gabau Hospital Parc Taulí Sabadell

  2. FMR1 TRANSCRIPCION mRNA FMR1 TRADUCCION FMRP

  3. EXPANSION CGG FMR1 METILACION TRANSCRIPCION mRNA FMR1 TRADUCCION FMRP

  4. Fra X. Bases Genéticas (1) • Normal: 0-50 repeticiones • Premutación: 50-200 repeticiones: no metilados y productores de proteína FMRP • Mutación completa: 200-2000 repeticiones: metilados y no productores de proteína FMRP • La metilación del gen evita la producción de proteína FMRP

  5. Fra X. Bases Genéticas (2) • La expansión a mutación completa solo sucede cuando una mujer premutada pasa la mutación a sus hijos/as. • Cuando un hombre premutado pasa el Cr X a sus hijas no hay expansión. • El hombre pasa la premutación a las hijas pero no a los hijos.

  6. Fra X. Bases Genéticas (3) • Prevalencia de mujeres premutadas: 1/259 • Prevalencia de retardo mental y mutación completa: • hombres 1/ 4000 • mujeres 1/6000-8000

  7. Características físicas. Faciales (1) • Ausentes en el 25 - 30 % • Cara alargada • Orejas prominentes • Mentón prominente • Prognatismo • En mujeres se da el mismo fenotipo

  8. Otras menos típicas Fisuras palplebrales estrechas Macrocefalia Frente prominente Epicantus Estrabismo Hipotonia Paladar ojival Maloclusión dental Características físicas. Faciales (2)

  9. METODOS • Cuestionario • Principales manifestaciones y conductas propias del síndrome • Enviado a través de las Asociaciones Españolas de X Frágil

  10. PACIENTES • N. PACIENTES: 106 ( 95 niños, 11 niñas) • EDAD MEDIA 12.79 (+/- 1.43) • RANGO DE EDAD2.3 - 43 • EDAD DIAGNOSTICO7.62 (+/-1.24) • MUTACIONES: • 3 premutación • 62 mutación completa • 1 mosaicismo • 40 desconocido

  11. Edad de diagnóstico Edad Año del diagnóstico

  12. Desarrollo

  13. PROBLEMAS DE NARIZ Y OIDO • Algún problema crónico 54 % • Otitis media recurrente 40 % • Sinusitis recurrente 4 % • Tubos timpánicos 17 %

  14. Problemas oftalmológicos • Problemas oftalmológicos 43 % • Estrabismo 25 % • Problemas refractivos 21 %

  15. Problemas ortopédicos • Problemas ortopédicos 58 % • Pies planos 52 % • Luxaciones articulares 9 % • Luxación de cadera 5 % • Hernias 7 %

  16. Problemas cardiológicos • Prolapso mitral • Generalmente asintomático • Valoración cardiológica si se ausculta un soplo • Profilaxis de la endocarditis

  17. Crecimiento y alteraciones endocrinológicas • Crecimiento aumentado durante la infancia • Disfunción hipotalàmica. • Sotos-like • Fenotip Prader-Willi

  18. MACROORQUIDISMO • 80-95 % adolescentes-adultos • > 30 ml • empieza a partir de los 8-9 años

  19. Problemas neurológicos • Hipotonía • Apneas obstructivas del sueño 10 % • Convulsiones 20 % • Trastornos del sueño relacionados con la melatonina • Problemas cognitivos • Fenotipo conductual

  20. Problemas del sueño • Insomnio 14 % • Roncar 45 %

  21. Epilepsia • Convulsiones 14 % • Edad media de la primera crisis 5.4 (+/- 2.1) • Rango de edad de la primera crisis (0 – 14) • Edad media de la última crisis 7,7 (+/- 2.8) • Rango de edad de la última crisis 0.5 – 16

  22. Fenotipo cognitivo • Mutación completa: QI: 41 • Mosaico: QI: 60 • Mutación completa/metilación parcial: QI: 88 • 13 % de los niños no tienen retardo mental • K-ABC simultaneo>secuencial • Score en aritmética (K-ABC) es el más bajo • 30 % presentan < QI a lo largo de los años, sin perder habilidades

  23. FENOTIPO CONDUCTUAL Conducta en sentido amplio (aspectos cognitivos e interacción social) asociada a un sindrome especifico con etiologia genética, en el cual no existe duda de que el fenotipo es resultado de la lesión subyacente

  24. Fenotipo conductual (1)

  25. Fenotipo conductual (2)

  26. ¿se puede explicar el fenotipo conductual del síndrome x-frágil por el retraso mental y por el trastorno de déficit de atención/hiperactividad? brun c, artigas j, gabau e

  27. pacientes y métodos (1) • 30 pacientes varones afectados por el sxf. • 30 pacientes varones con rm, de edad similar y de nivel escolar similar al grupo de estudio • 323 pacientes afectados de tdah, procedentes de consulta externa de la unitat de neuropediatria del hospital parc taulí de sabadell. • el rango de edad de los pacientes está entre los 5 y 18 años.

  28. pacientes y métodos (2) • stanford-binet (terman-merrill, forma l-m) de 1975: prueba de inteligencia general, aplicable desde los 2 años hasta la edad adulta. para el grupo sxf y rm • cbcl 4-18 de achenbach, revisión de 1991: cuestionario de evaluación de la conducta de niños de 4 a 18 años. es contestado por los padres • como método estadístico se utilizó la comparación de medias por la prueba t de student.

  29. aislamiento quejas somáticas ansiedad/depresión problemas sociales problemas de pensamiento problemas de atención conducta delincuente conducta agresiva escala internalizante escala externalizante escala total cbcl: cuestionario para padres, con 113 items sobre conductas concretas que permite valorar las siguientes escalas

  30. SXF RM Edad (en meses) 148.9 +/-42.01 148.7 +/- 43.6 p = 0.656 CI 48.23 +/-10.6 49.63 +/- 13.07 p =0 .136 comparación de medias de edad y c.i. de los grupos sxf y grupo control de rm

  31. escalas sxf

  32. características conductuales en niños con sxf valoradas con la cbcldb bailey. north carolina • 59 niños (4 – 12 años) • valoración anual • 51 % puntuaban significativamente en la escala total • las puntuaciones más altas aparecían en atención, pensamiento y problemas sociales

  33. conductas más frecuentes en el grupo sxf (1) • no se puede concentrar o prestar atención por mucho rato • nervioso, sensible o tenso • actúa demasiado inmaduro para su edad • vergonzoso • tímido • problemas con la pronunciación o el habla • no puede sentarse quieto, intranquilo, demasiado activo • trabajo escolar deficiente • apegado a los adultos, demasiado dependiente • repite ciertos actos una y otra vez • exige mucha atención • gestos nerviosos, tics

  34. conductas más frecuentes en el grupo sxf (2) • se enfurruña o se incomoda fácilmente • impulsivo, hace cosas sin pensar • incordiando, torpe • jura, dice palabrotas •   rabietas, mal genio • tiene miedo a ciertos animales, situaciones o lugares aparte de la escuela • asustadizo, ansioso

  35. conductas más frecuentes en rm* no cae bien a los otros niños abusón, desconsiderado con los demás se mete el dedo en la nariz, se pellica la piel u otras partes del cuerpo desobediente en casa conductas más frecuentes en sxf* vergonzoso tímido no se puede concentrar o prestar atención por mucho rato come demasiado conductas diferenciales entre los grupos rm y sxf * p < 0.05

  36. conductas más frecuentes en tdah * desobediente en casa se queja o piensa que nadie lo quiere se queja continuamente pesadillas dice mentira o hace trampas conductas más frecuentes en sxf * vergonzoso tímido repite ciertos actos una y otra vez problemascon la pronunciación o el habla gestos nerviosos, tics actúa demasiado inmaduro para su edad conductas diferenciales entre los grupos tdah y sxf * p < 0.05

  37. Cortisol and social stressors in children with fragile X: a pilot study.Wisbeck JM. Huffman LC. Freund L. Gunnar MR. Davis EP. Reiss AL.Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 21(4):278-82, 2000 • en el sxf existe una disfunción neuroendocrina • la conducta del sxf se caracteriza por ansiedad social y evitación • alteraciones neuroanatómicas sugieren que la función hipotálamo-hiopofisaria-adrenal puede ser un componente del SXF • los SXF tienen niveles de cortisol superiores a la población normal • niños/niñas sxf mismo nivel de cortisol basal • después de un estresor social los niños más cortisol que las niñas

  38. conclusiones • La escala CBCL detecta aspectos conductuales que no se explican por el RM o el TDAH que puede ir asociado al SXF • los aspectos relacionados con la ansiedad social (tímido, vergonzoso) destacan como aspectos diferenciales tanto con respecto al RM como al TDAH • las escalas de problemas de atención, problemas sociales y problemas de pensamiento, son las que muestran una puntuación más alta.

  39. Aportaciones recientes al SXF

  40. Screening for fragile X syndrome in women of reproductive age. Pesso R. Berkenstadt M. Cuckle H. Gak E. Peleg L. Frydman M. Barkai G.Prenatal Diagnosis. 20(8):611-4, 2000 • 9459 mujeres, 19 – 44 a. sin historia familiar de SXF • 134 portadoras; 1/70 • 130 premutación • 4 mutación completa • 108 diagnósticos prenatales, 111 fetos • 9 mutación completa; 1/12 • 2 hijos de mutada completa • 7 expansiones

  41. Prenatal diagnosis of fragile X syndrome and the risk of expansion of a premutation.Kallinen J. Heinonen S. Mannermaa A. Ryynanen M.Clinical Genetics. 58(2):111-5, 2000 • 60 – 80 repeticiones: 4.8 %. Si se transmite el alelo premutado: 14 % • 81 – 100 repeticiones: 61.5 %. Si se transmite el alelo premutado: 89 % • 40 – 59 repeticiones: Ninguna expansión

  42. Cognitive and visual processing skills and their relationship to mutation size in full and premutation female fragile X carriers.Block SS. Brusca-Vega R. Pizzi WJ. Berry-Kravis E. Maino DM. Treitman TM.Optometry & Vision Science • Woodcock-Johnson Psycho-Educational Battery-Revised, The Developmental Test of Visual Motor Integration, y cinco de los siete subtests del Test of Visual-Perceptual Skills • Correlacion negativa, significativa entre la expansión y el rendimiento cognitivo

  43. Monozygotic boys with fragile X syndrome. Sheldon L. TurkJ.Developmental Medicine & Child Neurology. 42(11):768-74, 2000 Nov • a pesar de una constitucion genetica identica se observan diferencias en: • interaccion social • juego simbolico • lenguaje • volumen del caudado • la anomalia del Xq27.3, no es suficiente para explicar el fenotipo conductual y la anatomia del SN

  44. Fragile X males with unmethylated, full mutation trinucleotide repeat expansions have elevated levels of FMR1 messenger RNA.Tassone F. Hagerman RJ. Loesch DZ. Lachiewicz A. Taylor AK. Hagerman PJ.American Journal of Medical Genetics. 94(3):232-6, 2000 Sep 18 • La relación entre las repeticiones y la transcripción no ha sido establecida en el rango de mutación completa • Previamente se demostró que el nivel de FMR1 mRNA esta elevado en la premutación • los niveles de FMR1 mRNA permanecen elevados incluso para alelos que exceden 300 repeticiones • Esta conclusión es independiente de la capacidad de transcripción en los alelos metilados • La mutación completa, pero no es per se un impedimento para la transcripción.

  45. Twin sisters, monozygotic with the fragile X mutation, but with a different phenotype.Willemsen R. Olmer R. De Diego Otero Y. Oostra BA.Journal of Medical Genetics. 37(8):603-4, 2000 Aug. • En dos hermanas monozgóticas con la mutación completa una era normal y la otra afectada • En la hermana afectada solo una minoría de células tenían una expresión normal del FMR1 • Esto demuestra que la inactivación ocurre después de la separación del embrión

  46. A majority of fragile X males with methylated, full mutation alleles have significant levels of FMR1 messenger RNA.Tassone F. Hagerman RJ. Taylor AK. Hagerman PJ. Journal of Medical Genetics, 38(7):453-6, 2001 FMR1 mRNA levels were determined in peripheral blood leucocytes for 48 fragile X males with methylated, full mutation alleles that are resistant to cleavage by methylation sensitive enzymes. Using quantitative (fluorescence) RT-PCR, we observed that more than half of these males produce FMR1 mRNA, with some mRNA levels approaching those found in normal subjects. In none of the samples analysed was there any evidence of premutation alleles. These results suggest that the assumed relationship between enzyme resistance and FMR1 gene silencing may not be generally valid. Despite the presence of FMR1 mRNA in some subjects, no FMRP production was detected by either immunocytochemistry or western blotting. The low/absent FMRP levels are probably a reflection of a post-trancriptional effect such as a defect in translation.

  47. Bennetto L. Pennington BF. Porter D. Taylor AK. Hagerman RJ. Profile of cognitive functioning in women with the fragile X mutation. [Journal Article] Neuropsychology. 15(2):290-9, 2001 April. • Two studies tested the specificity of the neurocognitive profile of women with fragile X syndrome (FXS). First, women with an FXS full mutation were compared with women with a premutation and women without FXS who grew up in FXS families. Women with FXS had a significantly lower IQ than the other groups, and analyses of subtest profiles showed they had a relative weakness on Arithmetic and strength on Picture Completion. Women with FXS performed worse than the other groups on executive function, spatial ability, and visual memory. Next, women with FXS were compared with women without FXS matched on age and IQ. A similar IQ profile was found, but women with FXS were worse than controls only on executive function. The authors also examined which neurocognitive indices were related to the underlying biology of the disorder. Overall, the results indicated that executive rather than visuospatial deficits were primary in the neurocognitive profile of FXS.

  48. Belser RC. Sudhalter V. Conversational characteristics of children with fragile X syndrome: repetitive speech. [Journal Article] American Journal of Mental Retardation. 106(1):28-38, 2001 January. • The production of repetitive speech during conversations was studied in people with fragile X syndrome, autistic disorder, or mental retardation not caused by fragile X. Repetitive speech was found to be more prevalent among those with fragile X compared to the control groups, especially within atypical utterances. These results suggest that the repetitive speech seen in individuals with fragile X is not the result of either general developmental delay or undiagnosed autistic disorder, and they support our hypothesis that such speech dysfluency reflects the effects of physiological arousal caused by hypersensitivity to social and sensory stimuli. Our results are interpreted within Perkins' theory of neuropsycholinguistic function

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