Enfermedad Hepática Autoinmune
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Enfermedad Hepática Autoinmune. Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires. Enfermedad Autoinmmune. Sindrome clínico producido por la activación de células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección u otra causa discernible. Afecta al 5 % de la población occidental.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Enfermedad hep tica autoinmune

Enfermedad Hepática Autoinmune

Alejandra Villamil

Hospital Italiano de Buenos Aires


Enfermedad hep tica autoinmune

Enfermedad Autoinmmune

Sindrome clínico producido por la activación de

células T ó B, o ambas, en ausencia de una infección

u otra causa discernible

Afecta al 5 % de la población occidental


Enfermedad hep tica autoinmune

El espectro de la patología autoinmune

Patología órgano-específica

Tiroiditis de Hashimoto

Anemia perniciosa

Enf. de Addison

Diabetes insulinodependiente

Miastenia Gravis

Pénfigo vulgaris

Esclerosis Multiple

Anemia Hemolítica Autoinmune

Colangitis Esclerosante Primaria

Cirrosis Biliar Primaria

Hepatitis Autoinmune

Sjogren

Esclerodermia

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo

Lupus Eritematoso Sistémico

Patología no órgano-específica


Enfermedad hep tica autoinmune

Superposición de Autoanticuerpos

Anticuerpos órgano-especificos

Anticuerpos no órgano-especificos

Anticuerpos

Anti-tiroides

Anticuerpos

Anti-nucleares

Anticuerpos

Anti-estómago


Enfermedad hep tica autoinmune

“The Lymphoid Liver:

Considerations on pathways to Autoimmune Injury”

Sinusoide Hepático

Tracto portal

Pit cell / NK T cell

Célula

de Kupffer

Venula Portal

Célula Endotelial

Celula T

CD4 +

Célula Estelar

Macrófago

Plasmocito

Arteriola

hepática

Celula B

Ductulo

Biliar

Hepatocitos

Kita, Gastroenterology 2001


Enfermedad hep tica autoinmune

Patogenia de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Agentes Infecciosos

Drogas

Estrógenos

Susceptibilidad Genética

Ruptura de la Inmunotolerancia

  • Activación de inmunocitos y macrófagos

  • Mimetismo molecular

  • Desplazamiento de constituyentes intracelulares

Células Biliares

Epiteliales

Injuria

Hepatocitos


Enfermedad hep tica autoinmune

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Clínicos

Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Hepatitis

Autoinmune

Cirrosis Biliar

Primaria

  • HAI / CBP

  • HAI / CEP

  • CBP / CEP ?


Enfermedad hep tica autoinmune

Nos encontramos ante un mismo espectro de

patología o son entidades distintas?


Enfermedad hep tica autoinmune

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Clínicos

Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Hepatitis

Autoinmune

Cirrosis Biliar

Primaria

  • HAI / CBP

  • HAI / CEP

  • CBP / CEP ?


Enfermedad hep tica autoinmune

Cirrosis biliar primaria


Enfermedad hep tica autoinmune

Cirrosis Biliar Primaria

Colangiopatía destructiva crónica no supurativa de causa

desconocida, asociado a

  • Anticuerpo antimitocondrial circulante- Anti M2

  • Perfil bioquímico colestásico

  • Alteración florida de conductos biliares-Ductopenia


Enfermedad hep tica autoinmune

Distribución por edad y sexo de la CBP

Relación hombre / mujer : 1 / 9

30

25

20

15

10

5

Porcentaje de Pacientes

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Años


Enfermedad hep tica autoinmune

Colestasis

Es la manifestación clínica, bioquímica e histológica

del tránsito de ácidos biliares desde el

hígado hasta el intestino


Enfermedad hep tica autoinmune

Fisiopatogenia de la colestasis


Enfermedad hep tica autoinmune

Enfermedades colestásicas

Destrucción de conductos

biliares intrahepáticos

Cirrosis

Insuficiencia hepatocelular


Enfermedad hep tica autoinmune

Enfermedades colestásicas

Destrucción de conductos

biliares intrahepáticos

Cirrosis

Trasplante

hepático

Insuficiencia hepatocelular


Enfermedad hep tica autoinmune

Alteración del flujo biliar

Mecanismos principales

Obstrucción mecánica al flujo

biliar normal

Disturbios en los mecanismos

de transporte

Colestasis “funcional”

Colestasis “mecánica”


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Administración de ácidos biliares

Cultivos de

hepatocitos

Animales

Hígado aislado

Hepatotoxicidad

Lesiones ductulares

Fibrosis

Cirrosis


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Sales biliares y apoptosis en colestasis

Hepatocito

//

Acidos

biliares

PKC

Luz del

dúctulo biliar

Mg++

Endo

nucleasa

Catepsina B

FasL

Casp8CitocromoC

AIFcasp3

Apoptosis celular

Jones , Am. J. Physiol1997.


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Sales biliares y apoptosis en colestasis

Hepatocito

//

Acidos

biliares

PKC

Luz del

dúctulo biliar

Mg++

Endo

nucleasa

Catepsina B

FasL

Casp8CitocromoC

AIFcasp3

Muerte

celular

Apoptosis celular

Jones , Am. J. Physiol1997.


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Apoptosis y fibrogenesis

Desarrollo de fibrosis

Muerte celular


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Apoptosis y fibrogenesis

Fibrosis

> Colestasis

Muerte celular


Enfermedad hep tica autoinmune

Impacto de la colestasis a nivel sistémico

Canalículo

Vena Hepática

Bilirrubina

Fosfolípidos

Sales biliares

Colesterol

Fenómeno de autointoxicación


Enfermedad hep tica autoinmune

Colestasis

Fenómenos Locales

Fenómenos Sistémicos

Repercusión Sistémica

Inflamatorio

Inmunológicos


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Acidos Biliares

Injuria hepatocelular

Muerte celular de hepatocitos

Fibrosis

Cirrosis e Hipertensión Portal

Zimmermann J. Hepatol1993.


Enfermedad hep tica autoinmune

Injuria hepática por colestasis

Acidos Biliares

Injuria hepatocelular

Mecanismos Inflamatorios

Mecanismos inmunológicos

Muerte celular de hepatocitos

Fibrosis

Cirrosis e Hipertensión Portal

Zimmermann J. Hepatol1993.


Enfermedad hep tica autoinmune

Manifestaciones clínicas

de colestasis


Enfermedad hep tica autoinmune

  • Prurito

  • Hipercolesterolemia

  • Malabsorción intestinal

  • Astenia

  • Xantomas

  • Osteodistrofia

Expresión clínica de la colestasis


Enfermedad hep tica autoinmune

Expresión clínica de la colestasis

Ictericia

Coloración amarilla de piel, mucosas y esclerótica

Umbral de detección: 3 mg / dl de bilirrubina total


Enfermedad hep tica autoinmune

Expresión clínica de la colestasis

Dislipemia

Xantomas

Suelen aparecer en superficies

de extensión y están en relación

al nivel de lipidos circulantes


Enfermedad hep tica autoinmune

Expresión clínica de la colestasis

Clubbing

Deformación hipertrofica distal de los dedos,

asociada a uñas “en vidrio de reloj”


Enfermedad hep tica autoinmune

Columna Lumbar

Expresión clínica de la colestasis

Osteoporosis

Afinamiento del hueso cortical

y trabecular, asociado a una

disminución del turn-over óseo.

Alta incidencia de aplastamientos

vertebrales secundarios.


Enfermedad hep tica autoinmune

Desórdenes asociados a las

enfermedades colestásicas

Se asocian a otras enfermedades autoinmunes en

69 % de los pacientes

  • Tiroiditis

  • Sindrome Sicca

  • Sindrome CREST

  • Raynaud


Enfermedad hep tica autoinmune

Anticuerpo antimitocondrial


Enfermedad hep tica autoinmune

Anticuerpo antimitocondrial (AMA)

Inmunofluorescencia indirecta en riñon de rata

Target : Antígeno M2, componente del complejo piruvato

dehidrogensa, ubicado en la membrana interna mitocondrial

Presentación en CBP

94 %

Presentación en HAI

Muy raro


Enfermedad hep tica autoinmune

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Clínicos

Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Cirrosis Biliar

Primaria

Hepatitis

Autoinmune

  • HAI / CBP

  • HAI / CEP

  • CBP / CEP ?

Colangitis Esclerosante

Primaria


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune

Desorden necro-inflamatorio crónico del hígado de causa

desconocida, asociado a

  • Autoanticuerpos circulantes

  • Elevados niveles de gammaglobulina

  • Hepatitis de interfase - Infiltración plasmocitaria


Enfermedad hep tica autoinmune

Distribución por edad de la HAI

30

25

20

15

10

5

n = 120

Número de Pacientes

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Años

Schramm, 2001


Enfermedad hep tica autoinmune

Fisiopatogenia de la

hepatitis autoinmune


Enfermedad hep tica autoinmune

Predisposición Genética

Haplotipo HLA DR3 - DR4

Presencia de Autoantígenos

Fisiopatogenia de la

Hepatitis Autoinmune

Factores gatillo

Redes de Inmunoregulación

Actividad T-supresora anormal


Enfermedad hep tica autoinmune

Mecanismo de Injuria en la Hepatitis Autoinmune

Linfocito T ( CD 4+)

Anti - ASGP

Asialoglicoproteina

Anti-actina

Actina

P 450

Linfocito T

Anti-LKM1

P 450

Hepatocito


Enfermedad hep tica autoinmune

Predisposición Genética

Haplotipo HLA DR3 - DR4

Presencia de Autoantígenos

Fisiopatogenia de la

Hepatitis Autoinmune

Redes de Inmunoregulación

Actividad T-supresora anormal

Factores gatillo


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI

Primer pico ALT

Segundo pico ALT

FAN +

- + + + + - - - - - - -

IgM anti HAV

2200

1650

1100

550

0

Anti ASGP

0 4 8 12 16 20 24 102

Semanas

Vento, Lancet 1991


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis A aguda como gatillo de HAI

Estudios prospectivos de seguimiento luego de epidemias

de hepatitis A aguda, no han demostrado evidencias de

evolución a la hepatopatía crónica significativas

La hepatitis A no sería un factor precipitante frecuente

de Hepatitis Autoinmune


Enfermedad hep tica autoinmune

Cuál es el rol de la Hepatitis Autoinmune

en la Argentina?


Enfermedad hep tica autoinmune

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina

Cirrosis (89 %)

Autoinmune

20 %

CBP / CEP

24 %

Criptogenica

Adultos

15 %

Alcoholica

Hepatitis C

6 %

Otras

23 %

Incucai, 2003

12 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Indicación de Trasplante Hepático en Argentina

Cirrosis (89 %)

Autoinmune

20 %

CBP / CEP

24 %

Criptogenica

Adultos

15 %

Alcoholica

Hepatitis C

6 %

Otras

23 %

Incucai, 2003

12 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Indicación comparativa de trasplante hepático

Cirrosis

Hepatitis

autoinmune

Hepatitis

autoinmune

5.5 %

20 %

.

Otras

indicaciones

Otras

indicaciones

Argentina

Estados Unidos


Enfermedad hep tica autoinmune

Predisposición genética a la hepatitis

autoinmune en la Argentina

Población argentina

Población brasilera

Idénticos haplotipos genéticos

(HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

¿

?

Influencias ambientales

Pando, Hepatology 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Predisposición genética a la hepatitis

autoinmune en la Argentina

Espana

Italia

Africa

Portugal

Población argentina

Población brasilera

Idénticos haplotipos genéticos

Influencias ambientales

Pando, Hepatology 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Predisposición genética a la hepatitis

autoinmune en la Argentina

España

Italia

Africa

Portugal

Población argentina

Población brasilera

Idénticos haplotipos genéticos

Influencias ambientales

Alto nivel de exposición temprana a la hepatitis A???


Enfermedad hep tica autoinmune

Es la Argentina un lugar de alta prevalencia

de hepatitis autoinmune o un lugar de mayor

severidad de la enfermedad?


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune en la Argentina

Experiencia Pediátrica

  • Mayor agresividad histologica

  • Menor respuesta al tratamiento

  • Mayor evolución a la cirrosis

Segunda causa de trasplante pediátrico en Argentina

Alvarez, Hepatology 1992


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Fulminante Autoinmune

en adultos

  • La forma de presentacion fulminante es considerada inusual

Hepatitis B

Autoinmune

15 %

19 %

Hepatitis A

11 %

Criptogénica

Drogas

29 %

12 %

Otras

14 %

Encuesta Argentina de Hepatitis Fulminante, 2001


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Fulminante Autoinmune

en adultos

Argentina

Japón

Similitudes genéticas

Diferencias en la expresión clínica

Menor prevalencia en Japón de formas severas

Seki, Gastroenterology 1992


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Fulminante Autoinmune

en adultos

Argentina

Japón

Similitudes genéticas

Polimorfismos

de las citokinas

Ambiente

Diferencias en la expresión clínica

Menor prevalencia en Japón de formas severas


Enfermedad hep tica autoinmune

Diagnóstico en Hepatitis Autoinmune


Enfermedad hep tica autoinmune

Autoanticuerpos en HAI

FAN - ASMA- Anti LKM 1

  • No son patogénicos

  • No son específicos de enfermedad

  • Su expresión puede variar durante la evolución

  • No reflejan la respuesta al tratamiento

No deben ser monitorizados


Enfermedad hep tica autoinmune

Factor Anti-Nucleo (FAN)

Inmunofluorescencia indirecta en celulas Hep 2

Patrón Homogéneo

Patrón moteado

Target : Diversos antígenos recombinantes nucleares

( centrómero, ribonucleoproteina, etc)

Presentación en HAI

67 %:

13 %

Aislado

Asociado a ASMA

54 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Anticuerpos Anti Músculo Liso

Inmunofluorescencia indirecta contra estómago murino

y riñón

Target :

  • Contra Actina

  • Contra componentes NO actínicos

Presentación en HAI :

87 %

33 %

Aislado

Asociado a FAN

54 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Anti LKM 1

Inmunofluorescencia indirecta contra hepatocitos murinos

y túbulos proximales de riñón

Target = CYP2 D6

Poseería poder fisiopatogénico

Presentación :

Adultos con HAI

4 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Autoanticuerpos “no convencionales” en HAI

p ANCA

Anti Asialoglicoproteina

Anti SLA / LP

Anti LC1

Reclasificación Hep Criptogénicas

Valor fisiopatogénico?

No define subgrupo válido

Se asocia a LKM1 en 32 %

Valor pronóstico

  • Determinaciones no standarizadas

  • No disponibles habitualmente

  • Investigacionales

  • Asignan “probabilidad” de HAI

pANCA


Enfermedad hep tica autoinmune

La Hepatitis Autoinmune como

diagnóstico de Exclusión

Ante todo paciente con sospecha de HAI

EXCLUIR SISTEMATICAMENTE

Hepatopatía Genética

Hepatopatía Tóxica

Hepatopatía Viral

  • Deficit alfa 1 AT

  • Hemocromatosis

  • Wilson

Descartar

Serología

  • Alcohol / día >25 gr

  • Drogas hepatotóxicas

  • HAV

  • HBV

  • HCV


Enfermedad hep tica autoinmune

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica

- 5 -4 -3 -2 -1 0 +1 +2 +3

H

M

Sexo

FAL / ALT

>3

1.5-3

<1.5

>x 2

Inmunoglobulina G

x 1.5

1.5-2

1:40

1:80

>1:80

<1:40

ANA, ASMA o LKM1

AMA

+

+

Marcadores Virales

si

no

Drogas

>60 g

Ingesta de Alcohol

<25 g

x

x

x

Histología

x

+

Otra Inmunopatía

+

Otros Autoanticuerpos

HLA DR3 o DR4

+

R+R

Respuesta a esteroides

R

International Autoimmune Hepatitis Group, 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica

Resultados

Pre - Tratamiento

Post - Tratamiento

HAI

definitiva

HAI

definitiva

Score > 15

Score 10 a 15

Score > 17

Score 12 a 17

HAI

probable

HAI

probable

International Autoimmune Hepatitis Group, 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Ante toda hepatitis autoinmune que

NO responde a esteroides, pensar en

otros diagnosticos


Enfermedad hep tica autoinmune

Score diagnóstico para Hepatitis Autoinmune Atípica

Sensibilidad = 97 - 100 %

Especificidad = 66 - 92 %

Ventajas : Evaluación de sindromes atípicos o variantes

Contras : Exclusión de sindromes colestásicos con rasgos

autoinmunes


Enfermedad hep tica autoinmune

Influencia de la edad en la expresión

de la hepatitis autoinmune


Enfermedad hep tica autoinmune

Distribución por edad de la HAI

30

25

20

15

10

5

n = 120

Número de Pacientes

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Años

Schramm, 2001


Enfermedad hep tica autoinmune

Distribución por edad de la HAI

Estrógenos

30

25

20

15

10

5

n = 120

Número de Pacientes

10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80

Años

Schramm, 2001


Enfermedad hep tica autoinmune

inmunotolerancia

del hígado

Impacto de la edad en la Hepatitis Autoinmune

Estrógenos

Inducción de

eventos autoinmunes

Embarazo

HAI en el anciano

Knolle, Gastroenterology 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune en el paciente

de más de 50 años

  • Pico de presentación entre los 50 y los 70 años

  • Estaría favorecido por la disminución de estrógenos

  • Pueden desarrollar formas severas

  • Buena respuesta a tratamiento con corticoides


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune en el paciente

de más de 50 años

Buena respuesta terapéutica

Mayores efectos adversos por la medicación

  • Osteoporosis

  • Intolerancia a azatioprina en 15 %

A 42 % de los pacientes con criterios de tratamiento de HAI en

Gran Bretaña, no se les ofreció tratamiento

Newton, Ageing 1997


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Aguda

40 %

Fulminante

% ?

Formas de Presentación

Insidioso

40 %

Cirrosis

20 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Historia natural de la Hepatitis Autoinmune

Actividad inflamatoria al momento de presentacion

Hepatits en puente

o necrosis

Hepatitis periportal

17 %

82 %

Cirrosis

Mortalidad a 5 años del 58 %

Roberts, Gastroenterology 1996


Enfermedad hep tica autoinmune

Evolucion de la Hepatitis Autoinmune Fulminante

28 pacientes

(24 mujeres, 4 hombres)

Factores de mal pronostico:

Encefalopatia grado IV

Protrombina <20 %

LKM o LC positivo

Necrosis submasiva

60 mg/dia de prednisona

p<0.05

19 pacientes fallecieron o debieron ser trasplantados

(Tpo medio de 4.7 dias)

Villamil A, Seattle 2005


Enfermedad hep tica autoinmune

Clasificación de la Hepatitis Autoinmune

Tipo II

Tipo III

Tipo I

SLA / LP

ASMA

FAN

Anti-actina

( pANCA )

Anti-LKM1

( LC )

Autoanticuerpos

Diagnósticos

  • El IAHG las ha descalificado como entidades clínicas válidas

  • No representan diferencias fisiopatogénicas

  • Igual respuesta al tratamiento inmunosupresor


Enfermedad hep tica autoinmune

Factores pronósticos en Hepatitis Autoinmune

Criterios Clinicos:

Pacientes jóvenes

Falta de respuesta a esteroides

Formas fulminantes y subfulminantes

Criterios Histologicos:

Necrosis en puente


Enfermedad hep tica autoinmune

Espectro de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Clínicos

Bioquímicos

Radiológicos

Histopatológicos

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Cirrosis Biliar

Primaria

Hepatitis

Autoinmune

  • HAI / CBP

  • HAI / CEP

  • CBP / CEP ?


Enfermedad hep tica autoinmune

Qué se entiende por Sindrome de Superposición?

“Es el término descriptivo más usado y abusado

de la Hepatología moderna”

Jenny Heathcote

Heathcote, AJG 2002


Enfermedad hep tica autoinmune

CBP

SS

HAI

“ Continuum”

“Superposición”

CBP

SS

SS

SS

HAI

SS

HAI

CBP

SS

CBP

HAI

“Otra entidad independiente”

“Una entidad con rasgos de otra”


Enfermedad hep tica autoinmune

Sindromes de Superposición

  • Cirrosis Biliar Primaria / Hepatitis Autoinmune

  • ( CBP / HAI )

  • Colangitis esclerosante / Hepatitis Autoinmune

  • ( CEP / HAI )


Enfermedad hep tica autoinmune

Superposición CBP / HAI

Es la asociación de CBP y Hepatitis Autoinmune simultánea

o consecutivamente, cumpliendo cada entidad al menos

dos de los siguientes criterios:

Cirrosis Biliar Primaria

Hepatitis Autoinmune

  • FAL > x 2 o GGT > x 5

  • Anticuerpo Antimitocondrial +

  • Bx Hepática con lesión biliar

  • florida

  • TGP > x 5

  • IgG > x 2 ó ASMA +

  • Bx Hepática con necrosis linfocítica

  • periportal o periseptal moderada a

  • severa.

Chazouilleres, Hepatology 1998


Enfermedad hep tica autoinmune

Superposición CBP / HAI

Prevalencia en pacientes con Cirrosis Biliar Primaria

5 al 9 %

Criterios de Chazouilleres de HAI:

  • Mayor prevalencia de la esperada

  • Implicancias terapéuticas

Talwalkar, AJG 2002

Chazouilleres, Hep 1998


Enfermedad hep tica autoinmune

Terapéutica de la enfermedad

hepática autoinmune


Enfermedad hep tica autoinmune

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Esteroides

UDCA

?????


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune

Indicaciones de Tratamiento

Absolutas:

  • TGP > x 10

  • TGP > x 5 y gammaglobulina > x 2

  • Necrosis en puente o multiacinar

Relativas:

  • Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)

  • TGP y/o globulinas < criterio absoluto

  • Hepatitis de Interfase


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune

Regimenes Terapéuticos

( Adultos )

Monodroga

Combinado

Prednisona ( dosis )

+

Azatioprina

Prednisona

Menores efectos adversos por esteroides

( 10 % vs 44 % )

Summerskill, Gut 1975


Enfermedad hep tica autoinmune

Hepatitis Autoinmune

Respuesta Incompleta:

Intolerancia a Drogas

  • Mejoría parcial

13 %

13 %

Respuesta al Tratamiento

Fracaso Terapéutico

Remisión Completa:

  • Ausencia de Síntomas

  • TGP < x 2

  • Mejoría histológica

  • Deterioro intratratamiento

9 %

Recaida

65 %

20 a 100 %


Enfermedad hep tica autoinmune

Tratamiento de la Enfermedad Autoinmune Hepática

Hepatitis

Colestasis

Sindromes de

Superposición

Esteroides

UDCA

?????


Enfermedad hep tica autoinmune

Acido biliar

(ácido 3α 7β di(OH) 5β colánico)

  • Bilis humana < 1 %

  • Bilis de oso > 40 %

Urso, el oso


Enfermedad hep tica autoinmune

China

Historia del uso del ácido ursodesoxicólico

Uso de bilis de oso disecada para trastornos hepáticos

Disolución de cálculos biliares

  • Enfermedades

  • colestásicas

  • Estudio colaborativo CBP

  • Canada-Francia-EEUU

Tratamiento de elección en

colestasisdel embarazo

1981

Hace más de

2000 años

1994

1985

1997


Enfermedad hep tica autoinmune

Acciones del ácido ursodesoxicólico

  • Modificaciones en la composición de ácidos biliares

Disminución de ácidos biliares lipofóbicos

Aumento de UDCA de 1 % a > 40 - 50 %

> flujo biliar


Enfermedad hep tica autoinmune

Acciones del ácido ursodesoxicólico

  • Efecto citoprotector del hepatocito

  • Inmunomodulación

  • Efecto antiapoptótico

  • Efecto antifibrótico


Enfermedad hep tica autoinmune

Dosis de UDCA

10 a 15 mg / kg /día

dividido en dos tomas


Enfermedad hep tica autoinmune

Ácido Ursodesoxicólico

  • Inducción de flujo biliar

  • Sustitución de ac. biliares hidrofóbicos citotóxicos

  • Inmunomodulador

  • Efecto anti-apoptótico

Mejoría de parámetros clínicos y bioquímicos

Menor riesgo de muerte o Tx hepático

Aumento del tiempo libre de Tx

Heathcote,1994 (Canada), Poupon, 1994 (Francia), Emmond, 1996 (USA)


Enfermedad hep tica autoinmune

Ácido Ursodesoxicólico

La mejoría observada en el estudio multicéntrico

colaborativo (Francia, Canada y EEUU) no se observa

cuando la dosis no se mantiene por encima de

10 a 15 mg/kg/día, por un período superior a los 4 años.

Compliance fundamental !!!

Cochcrane database, 2003


Enfermedad hep tica autoinmune

Sindrome de Superposición

Desafío Terapéutico

  • Tratamiento empírico

  • Extrapolación a partir de entidades primarias

  • Pequeños grupos de pacientes

  • Grupos heterogéneos


Enfermedad hep tica autoinmune

Sindrome de Superposición

Mayoría de estudios prospectivos y retrospectivos muestran

respuesta bioquímica e histológica incompleta al UDCA

o prednisona independientes

Los pacientes se beneficiarían del uso combinado

de UDCA más prednisona

Chazouilleres, Hepatology 1998

Lohse, Hepatology 1999


Enfermedad hep tica autoinmune

Sindrome de Superposición

“Step - Up”

“Step - Down”

UDCA + Prednisona

UDCA + Prednisona

UDCA

UDCA

Limitar la duraciòn del

tratamiento esteroide

Acelerar la respuesta terapeutica

Disminuir los efectos colaterales


Enfermedad hep tica autoinmune

“Lo único claro en enfermedad hepática autoinmune

es lo poco claro que es el cuadro en

20 % de los pacientes”

1 de cada 5 casos !!!!!!!!!

Jenny Heathcote


Enfermedad hep tica autoinmune

Corticoterapia

Efectos colaterales

  • Cambios cosméticos

  • Osteoporosis / Osteopenia

  • Compresión vertebral

  • Diabetes

  • Cataratas

  • Hipertensión Arterial

  • Psicosis

Causas más importantes de

suspensión de tratamiento

13 %

Teratogenicidad

Oncogenicidad

A largo plazo


Enfermedad hep tica autoinmune

Sindrome de Superposición

Conducta a largo plazo

  • Intentar retiro precoz de esteroides

  • Mantenimiento con UDCA monodroga

  • Seguimiento periódico

Metabólico

Examen Oftalmológico

Densitometría ósea


Enfermedad hep tica autoinmune

El tratamiento de la hepatopatía autoinmune debe

ajustarse individual y “artesanalmente” a cada paciente


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