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TRAITEMENTS DEMETHYLANTS ANTI ANGIOGENIQUE ANTI TNF  DANS LES SMD

TRAITEMENTS DEMETHYLANTS ANTI ANGIOGENIQUE ANTI TNF  DANS LES SMD. IMMUNOLOGIE. Lymphocyte . CTL HLA restreint. Fas l Fas. Trail L R1,R2. TNF TNF R. CD44 CD55 CD29 CD106. CD4. V 5. Ras P53 NF1 myc P15. Rb EVI 1 5q- t(5,12) t(3,5). HLA. Flk1, Flt1. ICAM. VLA4 VLA5.

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TRAITEMENTS DEMETHYLANTS ANTI ANGIOGENIQUE ANTI TNF  DANS LES SMD

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  1. TRAITEMENTS DEMETHYLANTSANTI ANGIOGENIQUEANTI TNFDANS LES SMD

  2. IMMUNOLOGIE Lymphocyte CTL HLA restreint Fas l Fas Trail L R1,R2 TNF TNF R CD44 CD55 CD29 CD106 CD4 V5 Ras P53 NF1 myc P15 Rb EVI 1 5q- t(5,12) t(3,5) HLA Flk1, Flt1 ICAM VLA4 VLA5 Methylation SCF,G-GM CSF FL,IL6 VEGF bFGF ANGIOGENESE STROMA G-CSF TNF,TGF,bFGF Angiopoietine bFGF Angiogenine,IL6 +

  3. DROGUES DEMETHYLANTES • 5-AZA-CYTIDINE • 5-AZA-2 DEOXYCYTIDINE OU DECITABINE

  4. CELLULE NORMALE DNMT DNMT AC AC transcription HAT HAT CELLULE TUMORALE MeBP _Pas de transcription DNMT DNMT MeBP HAT: Histone acétylase DNMT: DNA méthyl transférase MeBP: Methyl binding proteins HDAC :Histone déacetylase HDAC2 HDAC1 Baylin ,Science,2000,16,168 METHYLATION ET REPRESSION DE LA TRANSCRIPTION

  5. Methylations des promoteurs • Contrôle du cycle cellulaire: Rb,p16,p15,p14,p73,HIC1 • Enzyme de réparation de ADN: MLH1,GST,BRCA1 • Invasion tumorale: E-cadherine,VHL,APC,LKB1,TIMP3,Thrombospondine • Recepteurs de facteurs de croissances: ER,RAR, R Androgénes, Endothelines Rountree,Oncogene ,2001,3156,Issa,leukemia:1997,Supp1,S7-S114Melki,Leukemia,13,877;Melki,Cancer Res ,1999,59,3730;Ihalaien,Leukemia,1993,7,263,

  6. DECITABINE ET SMD

  7. 5-AZACYTIDINE ET AREB ,AREBtSilverman ,Stockholm 2001 AZACYTIDINE VS TRANSFUSIONS • REPONSES RP/RP * 9%/38% 0/5% • EVOLUTION LEUCEMIQUE * 21 MOIS 13 MOIS • QUALITE DE VIE * +++ • MEDIAN DE SURVIE 23 MOIS 14 MOIS • SURVIE 24 MOIS 43% 26% • *p significatif Problème d ’équilibrage entre les 2 bras • 75 mg/m2/ SC /7 jours Cycle mensuel

  8. 5-AZACYTIDINE ET AR,ASIASilverman ,Stockholm 2001 • 44 Patients • Age médian 72 ans • AZA 75mg/m2 SC 7 jours ( 6 cycles) • Réponses : 53%(12%RC/ 31%RP) • Toxicité grade>2: 28% • Hospitalisation: 23% des patients • Durée de réponse : 7 mois

  9. Effets des drogues déméthylantesAplasiantes ou différentiantes • Permet l ’expression de la p15 lors de la déméthylation du promoteur(4 patients sur 4) • La réexpression de p15 s ’accompagne de la normalisation du caryotype (2 patients) Lubbert ,Blood 2001 Abstract 2605, Dascalakis,Leuk reach,2001,S1-S22 • La disparition des blastes est progressive et pas de phase de cytopénie • Silverman leukemia 93,Zagonel leukemia 93

  10. Effets des drogues déméthylantesAplasiantes ou différentiantes • Sur les 7 patients hyperméthylés 3 expriment une p15 Rôle de la méthylation sur l ’expressionde p15? • Sur des CFU-Meg de SMD pas de différence en terme de différentiation des CFU Meg que la p15 soit exprimé ou non la restitution de l ’expression de la p15 par 2-deoxyazacytidine ne modifie pas le nombre de colonie et la différentiation des CFU -Meg Teofili,Blood,98,2,495 Toute les études de Wijermans s ’accompagnent d ’une cytopénie Wijermans ,1997,1999

  11. Met/HDAC inhibition • Combinaison de 5-AZA et Phénylbutirate • 11 SMD Miller ,ASH ,2000 2 réponses partielles Augmentation de Histone acéthylation 6/11 • 6 SMD Camacho,ASH 2001 1RC et 3 RP Déméthylation de p15 chez 4 patients

  12. ANGIOGENESE

  13. Angiogénése et SMD • Il existe une augmentation de l ’angiogénése au cours desSMD Aguayo,Blood,2000;Pruneri Br j Cancer,1999 • Maximum dans les AREBt et LMMC,corrélation entre le % de blaste et angiogénésePruneri Br j Cancer,1999 • Anomalies de tailles et de formes des néo vaisseaux Korkolopoulou Leukemia ,2001 • Sous le contrôle de facteurs d ’angiogénéses: VEGF,HGF,bFGFAguayo,Blood,2000 ;Mangi,Br J Haematol,2001

  14. Inhibition de angiogénése • La Thalidomide • Les inhibiteurs de Flk1 et Flt1

  15. Action de la Thalidomide • Inhibition de la prolifération endothélial J Neuro Oncol 1999 • Augmentation de Apoptose par augmentation des radicaux libresNature Med 1999 • Anti TNFet bFGFJ Exp Med 1997 • Entraîne prolifération CD8 et CD4JExpMed 1998 • Diminution production IL12 J Imm 1992 • Inhibition de Angiogénése (Sp1,NFKb) PNAS 1994

  16. THALIDOMIDE ET SMD

  17. THALIDOMIDE ET SMDRAZA BJH 2001 Il existe chez les répondeurs une corrélation entre le taux du VEGF et Hb

  18. ANTI ANGIOGENESE • Anticorps Bevacizumab: anti VEGF* Anti KDR* • Inhibiteurs de TK :VEGFr,FGFr PDGFr SU5416*,SU6668,SU11248 ZD6474,ZK1222584,CGP41251 • Inhibiteurs physiologiques endostatine* angiostatine

  19. SU5416 et SMDAlbitar ,Blood,12 Abstrac 464,2001 • 40 patients :SMD,LAMs • SU5416 :145mg/m2 *2 fois par semaine • Pas de modification du%de blaste médullaire • Augmentation de l ’apoptose significatif • Pas de modification de l ’expression deFlk1 et Flt1 • Pas de modification du taux de VEGF, bFGF, HGF et TNF

  20. DROGUES ANTI TNF

  21. SMD ET ANTI- TNFEmbrel • 16patients MaciejewkiStockholm2001 8AR,4ASIA,4AREB 0 RC. 2 Erythroide,2 Leucocytaire,1Plaquette • 14 patients Deeg Leukemia 2002 • 4AR, 2ASIA, 6AREB, 2CMML • 0 RC,4 Erythroide,1Leucocytaire,2 Plaquettes

  22. SMD ET ANTI- TNFPCD Hypothèse anti cytokines Pentoxifylline est un inhibiteur du TNF et IL1 et TGF Han J Ex Med,1990;Doherty Surgery 1991 • Dexamethasone inhibe la synthèse du ARNm du TNF  TompsonCancer Res 1994

  23. PROTOCOLE THERAPEUTIQUEPCD • PENTOXIPHILLINE 800mg 3 FOIS PAR SEMAINE • CIPROFLOXACINE 500mg 2 FOIS PAR SEMAINE • DEXAMETHASONE 4mg PAR JOUR

  24. PCD et SMDHematologie 2000,5,275 • 25 Patients Low et Int 1 • PCD sur 12 semaines • Réponse :18/22 • 9/18 neutrophile • 9/18 réponse sur les 3 lignées • Pas de catégorie cytologiques particuliére • 3/18 patients maintiennent leurs réponse a 1 an

  25. PCD et SMDBlood ;2000,5,1580 • 35 patients (20AR,3ASIA,5AREB,1LMMC) • PCD + Amifostine • 29 patients évaluables • 21 hommes et 8 femmes • Age moyen de 67 ans • 5MDS secondaires

  26. PCA et SMDBlood ;2000,5,1580 Réponse • 13 échecs • 0 réponse compléte • 5 réponses mineurs 3 GR,3Pl,1PN • 11réponses majeurs 4GR,,2Pl,6PN dont 5 uniquement sous Dexamethasone+PCA

  27. PCD et SMDBlood 2000, 5, 1580 • TOXICITE 55% DES PATIENTS ONT DES EFFETS SECONDAIRES : NAUSEES, VOMISSEMENTS, HYPOTENTION • A 1 AN 16 PATIENTS ARRETENT LEUR TRAITEMENT 5 ARRET POUR EFFETS SECONDAIRES 5 POUR PROGRESSION DE LA MALADIE 6 POUR ABSENCE D ’EFFET THERAPEUTIQUE 3 PATIENTS POURSUIVENT LEUR TRAITEMENT

  28. SMD CONCLUSIONS Sujets âgés ont une tolérance à la chimiothérapie médiocre et son efficacité est faible. Recherche de nouvelles thérapeutiques s’impose. Plus spécifiques en connaissance des mécanismes impliqués dans la génése des SMD Non toxique compte tenu de l ’age et des effets extra hématologiques Efficaces

  29. CONCLUSION DROGUES DEMETHYLANTES • Les drogues déméthylantes associées à des inhibiteurs des histones déacethylase semblent très prometteuses • Mais ses traitements ne sont pas spécifiques Takakura Nar 2001 activation de la sous unité h TRET de la télomérase rendant les cellules immortelles • Action cytotoxique médullaire

  30. CONCLUSION • Les drogues anti angiogéniques sont cytostatiques utilisations en combinaison semble souhaitable • drogues anti TNF in vitro sont très efficaces • Gersuk ;Brit J Haem 1998,103;176 In Vivo sur quel site action du TNF agit ont? Sur apoptose? Sur inhibition de la prolifération? Sur leurs action sur la cellule souche?

  31. SMD CONCLUSIONS • Probables association avec des drogues d ’impacte différents • nouvelles classes thérapeutiques • Inhibiteurs du protéasome • Inhibiteurs de Tyrosine Kinase • Inhibiteurs de la voie d ’activation de Ras

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