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Communication/Signalisation

Communication/Signalisation. Organisme pluricellulaire Objectif: conservation de l ’individu et de l ’espèce Moyen: matière et énergie prélevées du milieu extérieur Structure hiérarchisée nécessité : des communications soit un échange d ’informations en relation avec l ’environnement

dino
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  1. Communication/Signalisation • Organisme pluricellulaire • Objectif: conservation de l ’individu et de l ’espèce • Moyen: matière et énergie prélevées du milieu extérieur • Structure hiérarchisée • nécessité : des communications soit un échange d ’informations en relation avec l ’environnement • Coordination des changements adaptatifs • assurer le développement de l ’individu • Formation de l ’organisme à partir du zygote (conservation de l ’individu) • reproduction (conservation de l ’espèce)

  2. Communication/Signalisation • Société cellulaire • Organisme humain 10 000 milliards de cellules intégrées dans un réseau de communications • émission de signaux • provenant des autres cellules • destiné à d ’autres cellules • informant sur la matrice extracellulaire et sur le milieu extérieur

  3. Communication/Signalisation Survie différenciation division Mort 20% des gènes codent pour des protéines de la communication

  4. Messager chimique Cellule émettrice réponse récepteur Cellule réceptrice Communication/Signalisation

  5. Communication/Signalisation • Communication par voie nerveuse • transmission synaptique • Communication par voie humorale • transmission endocrine ou neuroendocrine • Communication par voie locale • transmission paracrine et autocrine

  6. Communication/Signalisation Locale Paracrine Autocrine Médiateurs locaux: Cytokines, NO, PG

  7. Communication/Signalisation circulation Cellule cible Cellule endocrine/neuroendocrine Messagers : hormones sécrétées dans le sang par les cellules endocrines et agissent à distance sur les cellules cibles la distance rend les communications assez lentes. la diffusion est large donc la spécificité doit être extrême

  8. Communication/Signalisation Messager: neurotransmetteur ou neuromédiateur, les faibles distances (messager/récepteur) sont responsables de la vitesse de communication

  9. Communication/Signalisation Communication par jonctions lacunaires Jonction GAP (connexons) Communication par les molécules d ’adhérences (juxtacrine) protéine CAM (cell adhesion molecules) intégrines, sélectines ….

  10. Messager chimique X Cellule émettrice Réponse Y récepteur Cellule réceptrice Communication/Signalisation Rétrocontrôle négatif ou positif (moins fréquent)

  11. Communication/Signalisation Messager chimique X Cellule émettrice Réponse Y récepteur Cellule réceptrice Rétrocontrôle par X

  12. Communication/Signalisationrégulation Cellule émettrice 2 Cellule émettrice 1 Cellule émettrice 3 X Réponse Y récepteur Cellule réceptrice

  13. Messagers chimiques • Une cellule émettrice peut produire plusieurs messagers • Un même messager peut être impliqué dans différentes communications • Un messager impliqué dans un type de communication peut produire des effets différents selon le type cellulaire • Une cellule réceptrice peut produire les mêmes effets avec différents messagers

  14. Messagers chimiques • Les messagers interagissent avec des récepteurs membranaires ou cytoplasmiques • les molécules hydrosolubles avec les récepteurs membranaires • hormones peptidiques , cytokines, neurotransmetteurs…. • Les molécules liposoluble avec les récepteurs cytoplasmisques • hormones stéroïdes, thyroïdienne, rétinoïde, NO • Exceptions • les dérivés du tétrahydrocannabinol et certains stéroïdes ont des récepteurs membranaires • Conséquences • Les hormones liposolubles sont véhiculées dans le sang sous forme liées et leurs demi-vie est longue • Les hormones hydrosolubles sont sous formes libres leurs demi-vie est courte • seules les formes libres sont actives

  15. Messagers chimiques • La liaison d ’un messager à son récepteur active une voie de signalisation intracellulaire • Les messagers hydrophobes sur les récepteurs cytoplasmiques est directe par activation d ’un facteur de transcription • augmentation de la synthèse de protéine • Les messagers hydrophiles sur les récepteurs membranaires mettent en jeux des voie d ’activation intracellulaire complexe • modification des propriétés de canaux ioniques, du métabolisme, du cytosquelette • toutes ces modification affectent soit le métabolisme , la division la différenciation ou l ’apoptose des cellules

  16. Les récepteurs • Caractéristiques • spécificité, affinité,saturabilité,réversibilité, couplage • Deux groupes • les récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques (solubles) • Les récepteurs membranaires

  17. Les récepteurs • Les récepteurs cytoplasmiques sont des facteurs de transcription activés par un ligand, ils forment une superfamille de récepteurs dont certains ne possèdent pas de ligand connu: les récepteurs orphelins • L ’activation de ces récepteurs cytoplasmiques entraîne une translocation nucléaire • un récepteur nucléaire est nommé par l ’initiale du ligand avant R pour récepteur • récepteurs aux glucocorticoïdes ou GR

  18. Les récepteurs membranaires • Récepteurs récepteurs ionotropiques • Récepteurs non canaux ioniques ou métabotropiques (une enzyme qui produit un second message) • RTK (enzyme intrinsèque) • (RCPG) Récepteurs couplés aux protéines G (enzyme associée)

  19. Les récepteurs membranaires • Récepteur transduisant le signal par l ’intermédiaire de protéine G • On estime que 40% des cibles pharmacologiques sont des RCPG

  20. signaux • Augmentation d  ’AMPc • Diminution d ’AMPc • Augmentation d ’IP3 et de Ca++

  21. Ligand Récepteur Transducteur Effecteur Second messager

  22. Les protéines G sont des hétérotrimères avec 3 SU , , . • Une protéine G qui active la formation d'AMPC est une G stimulatrice ou Gs avec une SU Gs. • Gs épinéphrine,glucagon, vasopressine. Le récepteur pour l'épinéphrine est le récepteur -adrenergique Plusieurs récepteurs peuvent lier un même ligand et un même ligand peut stimuler différentes voies de signalisation

  23. Gs, sa liaison au GTP, activatel'Adenylatecyclase. Gi, sa liaison au GTP, inhibel'Adenylatecyclase. Des effecteurs et récepteursdifférentsinduisent les echanges de GDP des proteines G stimulatricesouinhibitrices. QuelquefoisG qui estlibérélors de l'échangeest un effecteur qui interagit et active d'autresprotéines.

  24. Small GTP-binding proteins include (roles indicated): initiation & elongation factors (protein synthesis). Ras (growth factor signal cascades). Rab (vesicle targeting and fusion). ARF (forming vesicle coatomer coats). Ran (transport of proteins into & out of the nucleus). Rho (regulation of actin cytoskeleton) All GTP-binding proteins differ in conformation depending on whether GDP or GTP is present at their nucleotide binding site. Generally, GTP binding induces the active state.

  25. La SU  de G fixe le GTP, et peut l'hydrolyser en GDP + Pi.  &  sont modifiés par des lipides (ancres lipidiques) qui les fixent à la surface interne de la membrane Adenylate Cyclase (AC) est une protéine transmembranaire avec un domaine catalytique cytosolyque

  26. 1-Non activé Gest lié au GDP et les SU forment le complexe hétérotrimérique. Le complexe Ginhibe G.

  27. 2.La liaison de l'hormone au RCPG correspondantinduit un changementconformationelextracellulaire qui cepropage à l'interface de fixation de la protéine G intracellulaire. Le site nucleotide-binding site devient plus accessible dans le cytoplasmeou [GTP] > [GDP]. Glibére GDP & fixe GTP (GDP-GTP exchange).

  28. 3.Substitution de GTP pour GDP provoque un autre changement conformationnel de G. G-GTP est libéré du complexe inhibiteur  et peut activer une enzyme permettant la formation d'un second messager.

  29. 4. Adenylate Cyclase,activée par G-GTP, catalyse la synthèse d' AMPc. 5. Proteine Kinase A (cAMP Dependent Protein Kinase) catalyse la phosphorylationde nombreuses protéines et modifie leur activité.

  30. La toxine Cholérique catalyse le modification covalente of Gs. ADP-ribose est transfére du NAD+ to à une arginine présente dans le site actif GTPase de Gs. ADP-ribosylation empèche l'hydrolyse du GTP par Gs. La proteine G stimulatrice est en permance activée et stimule la sécétion ionique et d'eau. La Pertussis toxine (coqueluche) catalyses l'ADP-ribosylation d'une cysteine Gi, elle devient incapable d'échanger le GDP pour le GTP La voie inhibitrice est bloquée donc l'adénylate cyclase est augmentée et inhibe les sécrétions bronchiques . ADP-ribosylation est un mécanisme générale de régulation des protéines

  31. ADP ribosylation

  32. Les seconds messagers

  33. Adenylate Cyclase (Adenylyl Cyclase) catalyse:  ATPcAMP + PPi certaines hormones à la surface d'une cellule catalysent la formation d'AMPc intracellulaire l'AMPc est considéré comme un second messager

  34. Phosphodiestérasecatalyse cAMP + H2OAMP Les phosphodiesterases hydrolysent l'AMPc Le second messager stimule sa propre dégradation permettant un arrêt du signal

  35. Protein Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) transfert Pi de l' ATP à une Ser or Thr Protein Kinase A à l'état de repos est un complexe de 2 SU catalytiques(C) 2 SU régulatrices(R). et forme une structure quaternaire R2C2 Chaque SU régulatrice contient une séquence pseudosubtrat qui mime le domaine substrat d'une proteine mais avec une Ala substituant Ser/Thr. Ce pseudosubstrat de R qui ne peut etre phosphorylé est lié au site actif de la SU C et ainsi bloque son activité

  36. R2C2 + 4 cAMP R2cAMP4 + 2C Quand R fixe 2 AMPc il y changement conformationnel et libération de la SU C La SU peut ainsi catalyser la phosphorylation de Ser/Thr des protéines cibles. PKIs, Protein Kinase Inhibitors, modulent l'activité de la SU catalytique .

  37. Phosphatidylinositol Signal

  38. Kinases catalysent le transfert de Pi de l'ATP en position 4 et 5 de l'inositol pour former phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2). PIP2 est hydrolysé par la Phospholipase C.

  39. Quant un RCPG estactivéiléchange le GDP pour du GTP et le complexe Prot Gq GTP active la PLC Ca++, estnécessaire à l'activité de la PLC Différentes formesde PLC ayant différents domaines de régulation peuvent etre impliquées G-protein, Gq active une forme de PLC

  40. Hydrolyse de PIP2, catalysée par Phospholipase C, produit 2 second messagers: inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3) diacylglycerol (DG). Diacylglycerol, avec Ca++, activent la Protein Kinase C, qui catalyse la phosphorylation de nombreuses protéines intracellulaires

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