Ing ji pot ek csc
Download
1 / 44

Základy farmakokinetiky - PowerPoint PPT Presentation


  • 144 Views
  • Uploaded on

Ing. Jiří Potůček, CSc. Základy farmakokinetiky. Kompartmentová analýza. Kompartment určitá (koncepční) zóna daného systému, jejíž částice téhož typu jsou podrobeny působení týchž vlivů (procesů). Zóna

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about ' Základy farmakokinetiky' - damara


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
Ing ji pot ek csc

Ing. Jiří Potůček, CSc.

Základyfarmakokinetiky


Kompartmentov anal za
Kompartmentová analýza

Kompartment

určitá (koncepční) zóna daného systému, jejíž částice téhož typu jsou podrobeny působení týchž vlivů (procesů).

Zóna

fyziologická oblast nebo prostor (krev, kostní dřeň,celé lidské tělo nebo jeho subsystémy – dýchací, oběhový systém

Částice (látka)‏

elementy téhož typu či chemického složení (bílkovina, červené krvinky …), které podléhají témuž řízení, procesům



Blokové schéma optimalizovaných parametrů

u

y

S

KRITÉRIUM OPTIMALIZACE PARAMETRŮ (p)

M (p)

METODA OPTIMALIZACE PARAMETRŮ (p)


Vstup kompartmentu

přivedení sledované substance z jeho okolí nebo syntézou těchto částic uvnitř kompartmentu

Výstup kompartmentu

pohyb částic mimo kompartment nebo jejich transformací do jiné formy

Multikompartmentový systém

skládá se z konečného počtu navzájem propojených dílčích kompartmentů


Matematick popis kompartmentov ho syst mu

Příklad:

k12

u1 (t)

u2 (t)‏

k21

k10

(Změna množství) = (přítok) - (odtok)‏

Q1 '(t) = -(k10 + k12) Q1(t) + k21 Q2 (t) + u1 (t)‏

Q2 '(t) = k12 Q1 (t) – k21 Q2 (t) + u2 (t)‏

Matematický popis kompartmentového systému

Q1(t)‏

Q2(t)‏


Vyu it kompartmentov anal zy ve farmakologii

- z databáze kinetických parametrů již používaných léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)‏

- vytváření farmakokinetických modelů pro nové léky (zejména optimální návrh experimentu)‏

Využití kompartmentové analýzy ve farmakologii


Farmakokinetika léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

F a r m a k o k i n e t i k a je odvětví farmakologie, které se věnuje studiu časových průběhů koncentrací látek a jejich vztahu k organismu nebo jinému systému. V praxi se tato disciplína zabývá kinetikou léků a jejich směsí a sloučenin v organismu (živiny, metabolity, endogenní hormony, toxiny apod.).

F a r m a k o d y n a m i k a vyjadřuje, jak lék na organismus působí a farmakokinetika řeší, jak organismus s lékem nakládá.


Z kladn koncept 1
Základní koncept 1 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

vstup

výstup


Z kladn koncept 2
Základní koncept 2 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

vstup

výstup


Farmakokinetické procesy léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

  • Vstup (podání léku)‏

    • injekce

    • infuse

    • absorpce

  • Distribuce (mix)

  • Výstup (eliminace)‏

    • vylučování

    • metabolismus

    • dialýza


Farmakokinetick procesy
Farmakokinetické procesy léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)


Vzorky plasmy
Vzorky plasmy léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)


Typick plasmatick tvary
Typické plasmatické tvary léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

  • Injekce (show)‏

  • Infuse (show)‏

  • Absorpce (show)‏

  • Eliminace - vylučování (show)‏

  • Vícenásobný vstup (show)‏

  • Distribuce(1C, 2C)‏

  • Ustálený stav (Steady State) – (vstup = výstup)‏

    • Infusion (short, medium, long)‏

    • Infuse (krátká, střední, dlouhá)‏

    • Absorpce (show)‏


Farmakokinetick model
Farmakokinetický model léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

A

D

k

vstup

výstup

V

D = Dávka (mg)‏

A = Množství v těle (mg)‏

V = Distribuční objem (L)‏

K= Eliminační rychlostní konstanta (1/h)‏

t = Čas (h)‏


Asov pr b h 1
Časový průběh 1 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

Diferenciální rovnice (1. řád)‏


Asov pr b h 2
Časový průběh 2 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

Integrace v čase


Asov pr b h 3
Časový průběh 3 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

Normovaná rovnice (exponenciála)‏


Asov pr b h 4
Časový průběh 4 léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

Normovaná rovnice (exponenciála)‏


Standardn pr b hy
Standardní průběhy léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

C0

k

∆c

∆t

Linear

Semilog

Poločas : t½=ln(2)/k

Objem: V=D/C0

Rychlost: k=∆c/∆t


Fyziologick model vylu ov n
Fyziologický model vylučování léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

Játra (metabolismus)‏

Ledviny (vylučování)‏


Organ clearance o i t n organismu
Organ Clearance (očištění organismu) léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)‏

Clearance, CL (L/h) léku je definována jako objem plasmy, které je kompletně vyčištěno organismem za jednotku času. CL je virtuální objem.

Clearance, CL (L/h) léku reprezentuje objem plasmy, který může být (hypoteticky) vrácen do cirkulace kompletně očištěn od léku (za jednotku času).


Jednokompartmentový léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním) model

dávka

a)‏

b)‏

dávka

ka

absorpce

V

V

k10

k10

Znázornění jednokompartmentového farmakokinetického modelu

po intravenózním podání (a) a po extravaskulárním podání, s fází

absorpce léčiva do centrálního kompartmentu (b)‏


Dvou léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)kompartmentový model

b)‏

a)‏

dávka

dávka

dávka

k12

k12

V1 (Vc)‏

V2 (Vp)‏

V1 (Vc)‏

V2 (Vp)‏

k21

k21

k10

k20

k10

c)‏

dávka

k12

V1 (Vc)‏

V2 (Vp)‏

k21

k20

Znázornění dvoukompartmentového farmakokinetického modelu

s vylučováním z centrálního kompartmentu (a), s vylučováním z obou

kompartmentů (b) a s vylučováním z periferního kompartmentu (c)‏


Tříkompartmentový model léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)

a)‏

dávka

dávka

k12

k23

V2

V2

V2

V3

V1‏

k21

k32

k30

b)‏

dávka

dávka

k12

k13

V2

V1

V3

V2

V2‏

k21

k31

k10

Katenární (a) a mamilární (b) uspořádání tříkompartmentového

farmakokinetického modelu


Prim rn a odvozen parametry
Primární léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním) a odvozenéparametry

Primární parametry: Farmakokinetika

V (distribuce)‏

CL (vylučování)

Odvozené parametry: Matematika

k = CL / V – rychlostní konstanta

t½ = ln(2) / k - poločas


Blokové schéma optimální farmakoterapie z hlediska teorie řízení

y

optimální dávkování

u

BS

(biologický systém)

y

M1

y

e

M (model chování BS)

identifikace parametrů (adaptivní)

algoritmus řízení (výpočet vstupní dávky)


Hypotetick hodnoty parametr
Hypotetické hodnoty parametrů teorie řízení

CL (L/h)‏

V (L)‏

k (1/h)‏

t½ (h)‏

1.00

1.00

1.00

0.69

1.00

2.00

0.50

1.39

0.50

1.00

0.50

1.39

show


Typick hodnoty parametr
Typické hodnoty parametrů teorie řízení

Lék

CL

(L/h)‏

V(L)‏

k

(1/h)‏

(h)‏

Vecuronium

12

14

0.86

0.81

Theophylline

2.8

35

0.08

8.7

Amiodaron

7.9

4620

0.0017

407


Normalizace parametr
Normalizace parametrů teorie řízení

Par

Udeno

Var

Uvar

Unorm

V

L

LBM

kg

L/kg

CLM

L/h

BSA

body surface area

m2

L/h/m2

CLR

L/h

CLCR

L/h

- (fr)‏

V = V norm. LBM

CL = CLM . BSA + fr . CLCR


Z kladn v po ty s pou it m fk modelu
Základní výpočty s použitím FK modelu teorie řízení

Simulace : C(t) = F(t, D, CL, V)

Fitting* : CL,V = F(D, C1, C2, .., Cn)

Dávkování : D = F(CL, V, Cmin, Cmax)‏

*Standardní odhad parametrů a odhad parametrů

dle Bayese


Re imy d vkov n
Režimy dávkování teorie řízení


D vkovac re im
Dávkovací režim teorie řízení

Maximální koncentrace

Udržovací dávka

(Maintenance Dose)‏

Minimální koncentrace

Časový interval

Naměřená hodnota

První dávka

(Loading Dose)‏


Algoritmus d vkov n l k
Algoritmus dávkování léků teorie řízení

Založený na FK-FD

Požaduje maximální a minimální koncentraci léku

Vypočtená dávka se může lišit od standardní dávky

Flexibilní přístup s použitím simulačního modelu (exact calculation)‏

Standardní založené na vstupní dávce

Klinické koncentrace (max, min) nejsou požadovány

Vypočtená dávka je přibližně v okolí standardní dávky

Méně flexibilní pravidla (aproximace)‏

FK a standardní založené na vstupní dávce (PharmDIS)‏

Cílová virtuální koncentrace


Zalo eno na fk fd
Založeno na FK-FD teorie řízení

Požadavky

Terapeutické koncentrace (max, min) ne vždy známé!

Charakteristika pacienta

Populační parametry léků

Přístup

Nastavení dávky a časového intervalu s cílem dosažení terapeutických hladin (přesné dávkování).

Přiblížení praktickým hodnotám času a dávky

Metoda

Polyexponenciální (lineární) a diferenciální rovnice (nelineární)‏

Numerická integrace


Standardn v po et zalo en na d vce
Standardní výpočet založený na dávce teorie řízení

Požadavky

Standardní dávka

Standardní interval

Standardní populační parametry léku (CL nebo T½)‏

Kunin

Nastavení dávky a intervalu pomocí modif. T½

Zaměření na účinnost (použití často používaných dávek)‏

Dettli

Nastavení dávky nebo intervalu použitím modifikovaného CL

Zaměření na bezpečnost (snížení frekvence dávkování)‏


Standardn metodika d vkov n
Standardní metodika dávkování teorie řízení

Vzorec dle Kunina

D = Ds1/2

T = T½

Pravidlo 1 dle Dettliho  nastavení dávky

D = Ds * CL/CLs

T = Ts

Pravidlo 2 dle Dettliho  nastavení intervalu

T = Ts * CLs/CL


Metoda zalo en na fk standardn d vce
Metoda založená na FK standardní dávce teorie řízení

Krok 1: Výpočet minimální a maximální hladiny koncentrace

Z standardní dávky a standardního intervalu

Použitím standardních populačních parametrů léku

Pro pacienty se standardními populačními parametry

Krok 2: Předpoklad

Hladina koncentrace vypočtená v kroku 1 je uvažována jako terapeutická cílová koncentrace (virtuální cíl).

Krok 3: Výpočet FKFD + vstupní dávka

Použití virtuálních cílových hladin

U individuálního pacienta



Celkov proces d vkov n l iv
Celkový proces dávkování léčiv teorie řízení

Lékové parametry

z literatury

Sebrané lékové

parametry

počátek

zpětná vazba

Statistická analýza

Parametry

pacienta

Populační lékové

parametry

Individuální

lékové parametry

individualizace 1

individualizace 2

denormalizace

zpětná vazba dle Bayese

FKFD

model

Výpočet dávky

Analýza pozorování

Kunin

Dettli

Pozorovaný výstup

Dávkovací vstup

Vypočtený výstup

Dávkování léčiv


Individualizace
Individualizace teorie řízení

Denormalizace lékových parametrů

Digoxin – populační objem = 7.0 L/kg

Váha pacienta = 70.0 kg

Individuální distribuční objem = 7.0 x 70.0 = 490 L

Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting)

Digoxin - populační objem = 7.0 L/kg

Vypočtený objem (Digoxin) = 7.3 L/kg

Váha pacienta = 70.0 kg

Individuální distribuční objem = 7.3 x 70.0 = 511 L


V znam jednotliv ch parametr v tabulce re im je n sleduj c
Význam jednotlivých parametrů v teorie řízenítabulce režimů je následující:

  • · DI – Loading dose - první podaná dávka [mg]

  • · Dm - Maintenance dose - udržovací dávka [mg]

  • · Tint-Dosing interval – časový interval mezi udržovacími dávkami [h]

  • · Ndos – počet dávek [-]

  • · pSS - Percentage steady state [%]

  • · Cav – průměrná koncentrace [mg/L]

  • · Cmin – minimální účinná koncentrace [mg/L]

  • · Cmax – maximální koncentrace [mg/L]

  • · Ctrough – koncentrace v čase Ttrough [mg/L]

  • · Cpeak – koncentrace v čase Tpeak [mg/L]

  • · Tmax – čas, kdy bylo dosaženo maximální koncentrace [h]

  • · Ttrough · Tpeak


V po et parametr user re imu je regulov n n sleduj c mi za krt vac mi pol ky
Výpočet parametrů „User“ režimu je teorie řízeníregulován následujícími zaškrtávacími políčky:

· Sort Deviation – řazení praktických režimů

· Steady State – při změně jakéhokoliv parametru „User“ režimu, bude změněn počet dávek tak, aby bylo dosaženo alespoň z 99% rovnovážného stavu.

· Fixed Rate – udržovací dávka a časový interval mezi dávkami jsou provázány, při změně udržovací dávky dojde automaticky ke změně intervalu a naopak.

· Optimal dose – počáteční dávka není stanovena na základě standardní počáteční dávky, ale na základě standardní udržovací dávky a časového intervalu


On line fk kurz
On-line FK kurz teorie řízení

http://www.boomer.org/c/p1/


ad