Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique
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Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique. Cursus Universitaire. 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5 1993: MSBM Pharmacologie 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris

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Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique

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Presentation Transcript


Place de la pharmacocin tique en recherche

Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutiqueXavier DeclèvesChaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique


Cursus universitaire

Cursus Universitaire

  • 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5

  • 1993: MSBM Pharmacologie

  • 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris

  • 1996: DEA de Pharmacologie

  • 1999: DES de Pharmacie spécialisée

    Doctorat en Pharmacie

  • 2000: Doctorat d’Université Paris 5 dans la spécialité Pharmacocinétique


Exp rience professionnelle

Expérience Professionnelle

  • 2000-2004

    • Groupe de Recherche SERVIER: Centre de Pharmacocinétique et Métabolisme

      • Chef de Projet Criblage ADME

      • Chef de Projet Pharmacocinétique Animale

  • Depuis 2004

    • Faculté de Pharmacie Paris 5

      • Maître de conférence: Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique

    • Hôpital Hôtel-Dieu: Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie

      • Praticien Attaché


La fili re pharmacocin tique la facult de pharmacie paris 5

3ème et 4ème années de Pharmacie

Master M1 Parcours Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie (Pr AT Dinh-Xuan, Cochin) ou Chimie (Pr S. Giorgi-Renault) ou autre Master équivalent

6ème année de Pharmacie

Master M2

La filière Pharmacocinétique à la faculté de Pharmacie Paris 5


Place de la pharmacocin tique en recherche

Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement (121 NCE, Caldwell, 2000)

Efficacité insuffisante 40 %

(PK, PD)

Raisons économiques 7%

Divers 7%

Sécurité insuffisante 46%

(effets indésirables, toxicité)


Place de la pharmacocin tique en recherche

Place de la Pharmacocinétique et du Métabolisme dans le développement des médicaments

Recherche

Préclinique

Clinique

Marketing

Toxicologie long terme (Reproduction et cancérologie)

Toxicologie court terme et mutagénèse

Chimie

Formulation

In vitro-in vivo correlations

Phase 2

Phase 1

Phase 3

Pharmacologie

Criblage ADME

Toxicocinétique

Sélection

candicat

“First in Man”

Enregistrement

Vigilance

Pharmacocinétique Humaine

Pharmacocinétique animale

Pharmacocinétique/ métabolisme

Métabolisme in vitro : Interactions médicamenteuses

Radio-

labelled

drug synthesis


La pharmacocin tique grande diversit des m tiers

La PharmacocinétiqueGrande diversité des métiers

  • De la Recherche à la mise sur le marché

  • Travail en laboratoire ou de « bureau »


Place de la pharmacocin tique en recherche

Identification “HIT”

Relation

Structure/métabolisme

Optimisation “LEAD”

Pharmacocinétique

Toxicologie

Physicochimie

Développement préclinique

Découverte de médicaments

RECHERCHE

PHARMACOLOGIE

CHIMIE

CRIBLAGE ADME

Découverte nouvelles cibles

Méthode analytique,

Absorption,

Stabilité métabolique,

Solubilité,

Etc….

Amélioration de séries chimiques

Sélection candidat


Place de la pharmacocin tique en recherche

INTESTIN

VOIE ORALE

Veine porte

FOIE

1000

100

Concentration

CIRCULATION

10

AUC Exposure

1

EXCRETION

0

4

8

12

16

20

24

Time (h)

Criblage Pharmacocinétique des molécules au stade de la Recherche

Modèles in vitro

Caco-2

Solubilité

Prédiction Fabs, ClH, F

Bile

Microsomes

Hépatocytes

PK in vivo

BHE in vitro

Kp cerveau/plasma

TISSUS

Fu in vitro


Place de la pharmacocin tique en recherche

HPLC

**

*

* ** ** * * * * * * * * * * * * * *

Evolutions techniques majeures en biopharmacie

Analyse de mélange

administré à un même animal

LC/MS/MS

DETECTION

ANALYTIQUE

PREPARATION D ’ECHANTILLONS

Automates (plaques 96 puits)

ANALYSE DE DONNEES

MODELES CELLULAIRES

(Caco2, hépatocytes)

OUTILS GENETIQUES

(DNA Humain)

MODELES

SUBCELLULAIRES

Microsomes hépatiques

(animal + Homme)

Relations structure-activité

Modélisation pharmacocinétique

1988

1990

1994

Par combinaison

Outils de screening en biopharmacie


Criblage adme 1 un partenaire de la recherche

Expertise

Pharmacocinétique

Métabolisme

Biochimie et biologie cellulaire

Biologie Moléculaire

Chimie

Informatique

Banques de données/modélisation

Fonctions

Travail de laboratoire

Encadrement de techniciens

Développement de nouveaux outils de prédiction

Valorisation des résultats avec la recherche

CRIBLAGE ADME (1)un partenaire de la recherche


Criblage adme 2 un partenaire de la recherche

Profils recherchés cadres « juniors »

Doctorat d’Université voire Post-Doctorat

Pharmacocinétique

Métabolisme

Biochimie

Chimie

Publications +++

Capacité pour la recherche

CRIBLAGE ADME (2)un partenaire de la recherche


Place de la pharmacocin tique en recherche

Développement Pharmacocinétique

Préclinique

Clinique

Passage

lait et fœtal

Rat

Etudes

complémentaires

Autorisation :

« First in Man »

  • Méthode analytique

PHASE 2/3

PHASE 1

Validation : animal + man

  • Pharmacocinétique dose unique

Rat et grosse espèce

Pharmacocinétique volontaires sains

Balance + métabolisme rat, grosse espèce

Distribution tissulaire, fixation protéine, etc.

Balance Homme

Synthèse Molécule marquée

  • Pharmacocinétique dose répétée

Toxicocinétique rat et grosse espèce

Pharmacocinétique Volontaires/ patients


Pharmacocinetique animale 1 d veloppement pr clinique

Expertise

Pharmacocinétique

Métabolisme

Analytique

Informatique

Fonctions

Activité de laboratoire

Encadrement de techniciens

Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale

Interprétation et valorisation des résultats

Rédaction des rapports

PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (1)développement préclinique


Pharmacocinetique animale 2 d veloppement pr clinique

Cursus recherché

Pharmaciens !

Master M2 Pharmacocinétique

Interne en Pharmacie spécialisé en pharmacocinétique

Thèse d’université en pharmacocinétique

PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (2)développement préclinique


Pharmacocinetique humaine 1 d veloppement clinique partenaire de la pharmacologie clinique

Expertise

Pharmacocinétique

Essais cliniques

Informatique

Fonctions

Activité de laboratoire

Encadrement de techniciens

Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale

Interprétation et valorisation des résultats

Rédaction des rapports

PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement cliniquePartenaire de la Pharmacologie clinique


Pharmacocinetique humaine 1 d veloppement clinique partenaire de la pharmacologie clinique1

PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement cliniquePartenaire de la Pharmacologie clinique

  • Trois types de métiers

    • Pharmacocinéticien de laboratoire

    • Pharmacocinéticien « modélisateur »

    • Pharmacocinéticien clinique


Place de la pharmacocin tique en recherche

Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie

Optimisation

de têtes de séries

Amélioration

de successeurs

SDS

Administration

chez l ’homme

Développement

préclinique

HTS

100 produits

10 produits

3 produits

1000 produits

Absorption intestinale

Stabilité métabolique

Voies métaboliques

Isoenzymes P450

Potentiel inhibiteur

Potentiel inducteur

Passage BHE

Simplification des méthodes

Diminution du caractère prédictif


Place de la pharmacocin tique en recherche

Métabolisme dans le développement des médicaments

Préclinique

Clinique

PHASE 1

PHASE 2/3

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

COMPARAISONS INTER-ESPECES

RAT

Urine, fècess, bile

Grosse espèce

Urine, fèces

Volontaires sains

Urine, fèces

In vitro inter-espèces COMPARISON : vitesse et profile

Potentiel inhibiteur

Homme

Indentification Enzymes

Homme

Potentiel inducteur

Animal, homme

Etudes complémentaires

Prédiction


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