Epidemiolog a del dengue parte ii
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Epidemiología del dengue: Parte II. SCOTT B HALSTEAD, MD. Director, Investigación Iniciativa de vacunación pediatría dengue. Epidemiología. Factores de riesgo para enfermedad severa. Infección secuencial de dengue (incluye estructura antigénica del virus) Raza Edad

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Epidemiolog a del dengue parte ii
Epidemiología del dengue: Parte II

SCOTT B HALSTEAD, MD

Director, Investigación

Iniciativa de vacunación pediatría dengue


Epidemiolog a
Epidemiología

  • Factores de riesgo para enfermedad severa.

    • Infección secuencial de dengue (incluye estructura antigénica del virus)

    • Raza

    • Edad

    • Factores genéticos del huésped

    • Status nutricional

    • Sexo


Raza

  • Caucásico y asiático vs africano.

    Al menos 5:11,2

  • Guzman MG et al. AJTMH 42:179-184, 1990.

  • Halstead SB et al AJTMH 65:180, 2001


Negros son relativamente resistentes a la enfermedad de dengue severa
Negros son relativamente resistentes a la enfermedad de dengue severa

  • Un gen humano de resistencia parece explicar la observación de que a pesar de que todos los tipos de virus del dengue circulan en África no se han reportado casos de FHD/SCD o brotes de FD.



Anticuerpos neutralizantes de dengue por edad en 210 niños residentes

de Puerto Príncipe, Haití, 1996

N =(46) (40) (36) (41) (27) (13) (10) (4)


Edad residentes


FHD – Efecto de la edad, 1981 brote cubano residentes

Tasas de ataque y fatalidad de casos de FHD/SCD Cuba,1981

Edad (años)

GUZMAN MG et al. Int J Infect Dis 6:18, 2002


Fragilidad capilar residentes

Edad (años)

Gamble J et al. Biochem Soc Med Res Soc 98:211-6, 2000.


Asociaciones gen ticas resistencia a susceptibilidad
Asociaciones genéticas residentes Resistencia a susceptibilidad

HLA1: HLA-A*0207 HLA-A*0203

HLA-B*51 HLA-B*52

HLA A24 HLA A33

Vit D2: t alelo/352

FcRγII3:

DCSIGN4: promotor CD 209

TNFα5: TNF 308

1. Loke H et al. JID 184:1369-73, 2001

2. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60:309-318, 2002.

3. Loke H et al. AJTMH 67:102-6, 2001

4. Sakuntabthai A et al. Nat Genetics 37:507-13, 2005

5. Fernandez-Mestre MT et al. Tissue Ag 64:468-72, 2004


Estado nutricional
Estado nutricional residentes



Efecto dele stado nutricional sobre la severidad de la enfermedad de dengue1

Niños bien nutridos:

altamente susceptible a enfermedad severa

Desnutridos: protegidos contra enfermedad severa (desnutrición proteico-calórica grado 2 y 3)

1. Thisyakorn U et al. CID 16:295-297, 1993


Sexo enfermedad de dengue


Raz n de sexo por s ndrome de dengue hospital infantil de bangkok 1962 64
Razón de sexo por síndrome de dengue enfermedad de dengueHospital Infantil de Bangkok, 1962-64



Fhd scd en lactantes id ntico pero m s severo que fhd scd en ni os
FHD/SCD en lactantes, idéntico pero más severo que FHD/SCD en niños

  • Tasa de fatalidad de casos incrementada, reanimación requiere más líquidos por kg de peso corporal que en niños mayores con infección secundaria.

    • Hung NT et al AJTMH 72:370, 2005

  • Citoquinas circulantes y niveles de citoquinas durante la fase aguda son similares a las de niños mayores durante infecciones secundarias.

    • Hung NT et al JID 189:221, 2004




Relación de FHD/SCD en lactantes con pérdida de anticuerpos maternos

Anticuerpos

Log2 catabolismo de anticuerpos maternos

Protección

Fomenta

Edad (meses)


Por qu los anticuerpos maternos fomentan la enfermedad de dengue

¿Por qué los anticuerpos maternos fomentan la enfermedad de dengue?

Rol central de macrófagos apoyando las infecciones de dengue en humanos


Virus del dengue se adaptan para crecer en células dendríticas,

monocitos y macrófagos.

Infección de macrófagos en dengue (I)

Completado con anticuerpos anti virus del dengue entran a células portadoras de FcR con gran eficiencia.


Fomento inmune de la infecci n de dengue a nticuerpo d ependiente f omento

Fomento inmune de la infección de dengue dendríticas, (Anticuerpo-Dependiente Fomento)

  • En presencia de anticuerpos de

  • dengue ADE:

  • tasa incrementada de infección

  • incremento del número de células

  • infectadas.

  • incremento de la producción de

  • virus por la células.


Ade en dengue humano carga viral den y severidad de la enfermedad
ADE en dengue humano: dendríticas, Carga viral DEN y severidad de la enfermedad


DEN 3 dendríticas,

Viremia

●--● SCD

▲- ▲FHD

□--□ FD

LIBRATY DH et al JID 185:1213, 2002




Inmunopatogénesis de FHD/SCD tejidos de 31 monos rhesus.




Virus del dengue, Bangkok 1973- 2001 severidad y extensión.

Ocurrencia estacional de infección de dengue confirmados serológicamente y serotipos de dengue en el Instituto de Salud Infantil, Reina Sirikit entre 1973-2001

Año


Por qu
¿Por qué? severidad y extensión.

  • Posible efecto de

    • ADE

    • Inmunidad heterotípica

    • Remplazo de serotipos

    • Extinciones de Clade

  • Estas posibilidades han sido exploradas en modelos matemáticos, la mayoría basados en datos epidemiológicos del Hospital de Bamkok o de todo Tailandia.


Efecto de ade sobre ciclos epid micos
Efecto de ADE sobre ciclos epidémicos severidad y extensión.

  • “Fortalecimiento de la infección puede generar un complejo y persistente conducta epideémica cíclica o caótica…. y coexistencia de múltiples cepas”

    • Ferguson N et al. The effect of antibody-dependent enhancement on the transmission dynamics and persistence of mutiple-strain pathogens.Proc Natl Acad Sci USA 96:790-4, 1999


Efecto de inmunidad heterot pica sobre ciclos epid micos
Efecto de inmunidad heterotípica sobre ciclos epidémicos severidad y extensión.

  • Ciclos epidémicos de 8-10 años son acompañados por extinciones de clados.

  • Modelos matemáticos sugieren que la inmunidad heterotípica es la responsable.

    • Adams B et al PNAS 103: 14234-9, 2006


Reemplazo de serotipo
Reemplazo de serotipo severidad y extensión.

  • DENV -1 remplazó a DENV 2, 3, 4. ¿Relacionado a evento estocástico debido a la baja transmisión en 1999-2000?

    • Thu HM et al. Myanmar denge outbreak associated with displacement of serotypes 2, 3 and 4 by dengue 1. Emerg Infect Dis 10:693-7, 2004.


Extinciones de clade debido a eventos estoc sticos
Extinciones de clade debido a eventos estocásticos severidad y extensión.

  • En Myanmar, clades B y C de genotipo I DENV -1 circuló con clade A genotipo III durante los 1990s. Después de 1998, clade A desapareció dejando sólo clades B y C.

    • Thu HM et al Lineage extinction and replacement in dengue type 1 virus populations are due to stochastic events rather than to natural selection. Virol 336:163-72, 2005.

  • En Tailandia, clades de DENV -3 circulante antes de 1992, desapareció y fue reemplazado por dos linajes con ancestro común. ¿Extinciones tempranas, 1963,1973?

    • Wittke V et al. Extinction and rapid replacement of strains of dengue 3 virus during an interepidemic period. Virol 301:148-156, 2002.


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