เภสัชพลศาสตร์ ( Pharmacodynamics)

1. เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) อ.ดำรงศักดิ์ เป๊กทอง M.Sc.(Pharmacology) ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร

2. เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) • เป็นวิชาที่ศึกษาเกี่ยวกับผลทางด้านชีวเคมีและสรีรวิทยา รวมถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยาทั้งในด้านฤทธิ์ในการรักษาและฤทธิ์อันไม่พึงประสงค์ ได้แก่อาการข้างเคียงและพิษของยา

3. Pharmacodynamics Action & Effect (How?) (What?) Action Effect D + R DR Responses

4. What does the drug do ? • Opium & alcohol ……………….Pain • Colchicine…………………………..Gout • Salicin………………………………..Fever • Castor oil…………..….Constipation

5. Effect The effect produced by a drug can be measures and expressed only in term of an alteration of some known functions or processesthat maintain the existence of the organism. “Agonist-Antagonist”

6. How does the drug do ?(Mechanism of Action?) • Opium & alcohol……………..? • Colchicine……………………….…? • Salicin…………………………...…..? • Castor oil………….………..……..?

7. กลไกการออกฤทธิ์ (Mechanisms of action) • การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (receptor-mediated action) • การออกฤทธิ์โดยไม่ผ่านตัวรับ (non-receptor-mediated action)

8. การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (1)(Receptor-mediated action) • Receptor คือ โมเลกุลหรือโครงสร้างที่ทำหน้าที่จับกับยาหรือฮอร์โมนแล้วก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์หรือเอนไซม์ receptor ส่วนใหญ่มีคุณสมบัติเป็นพวกโปรตีน

9. Receptor ตัวรับ • ลักษณะของตัวรับ • receptor for transmitter ex. Neurotransmitter, hormone, autacoid, chemokine---> PHYSIOLOGICAL RECEPTOR • enzyme ex. HMGCoA Reductase -Statin drug • transport protein ex. Na+/K+ ATPase-digitalis • structure ex. Tubulin-colchicine

10. Receptor ตัวรับ • Specific ต่อสารสื่อหรือ ยาที่มีโครงสร้างเฉพาะ • มี Affinity ต่อสารสื่อหรือยาสูง • แรงยึดเหนี่ยวระหว่างยากับตัวรับมักเป็น weak bond ex.Hydrogen bond, Van der Wall’s force, hydrophobic interaction, Ionic bond • Agonist ชุดหนึ่ง เมื่อกระตุ้นเนื้อเยื่อหลายชนิด มีลำดับความแรงของสารแต่ละตัวต่างกัน---> “Receptor subtype”

11. Term • Ligand • Agonist • Antagonist • orphan receptor

12. การออกฤทธิ์ผ่านตัวรับ (2)(Receptor-mediated action) Cytoplasmic receptor • Protein synthesis-regulating receptors Membrane receptor • ion channel receptor • Ligand-regulated enzyme receptor • G protein-coupled receptor

13. Cytoplasmic receptor • Protein synthesis-regulating receptors • ligand ex. Glucocorticoid, minerocorticoid, sex steriod, vitamin D, thyroid hormone • bind to DNA-->at Hormone Responsive Element HRE--->transcription--->protein synthesis--->Altered cell function • มักแสดงผลช้าและฤทธิ์ของยามักคงอยู่นาน

14. Protein synthesis-regulating receptors

16. Membrane receptor • 1. ion channel receptor • ควบคุมการเปิดปิดของ ion channel โดย 2 กลไกคือ - โดย agonist(ligand-gated channel) • ex. Glutamate, Glycine, 5-HT3, GABA, nicotinic receptor • - โดยศักย์ไฟฟ้าภายในเซลล์ (voltage-gated channel)ex. Na+, K+, Ca2+ channel • การถ่ายทอดสัญญานของ agonist กับ receptor เกิดเร็วมากและสิ้นสุดเร็วเช่นกัน (msec)

17. Ligand-gated ion channel Nicotinic receptor 5 subunit: 2a, b, d, g Ach จับ 2 molecule Na+ ผ่านเข้า cell depolarization ของ motor end-plate muscle action potential contraction of muscle

19. Membrane receptor • 2. Ligand-regulated enzyme receptor • integral protein อยู่นอกเซลล์-receptor domain • ภายในเซลล์ Tyrosine kinase domain ทำหน้าที่ phosphorylate target protein (structure or regulatory protein ที่ amino acid ตำแหน่ง tyr) • ligand ex. Insulin, Epidermal growth factorEGF, platelet-derived growth factorPDGF, Atrial natriuretic factorANF

20. Ligand-regulated enzyme Dimerization Phosphorylation at Tyrosine target protein/enzyme regulation gene glucose uptake amino acid uptake control glycogen and triglyceride metabolism

22. Membrane receptor • 3. G-protein couple receptor • พบมากที่สุด ประกอบด้วย receptor domain และส่วนของproteinที่ต้องการ GTP เป็น cofactor • (G-protein) • receptor domain เป็น protein ขดตัวแบบ 7 alpha helix มี C-terminal อยู่ภายในเซลล์ • G-protein : 3 subunits a, b, g • G-protein มีความหลากหลาย esp ที่ a -subunit Gs, Gi, Gq, Golf

23. Membrane receptor • 3. G-protein couple receptor • Effector ภายในเซลล์ = Adenylyl cyclase (AC) หรือ Phospholipase C/D (PLC,PLD) • AC---> สังเคราะห์ cAMP--> activate protein kinase C • PLC---> สลาย phosphatidyl inositol-4,5-bisphosphate (PIP2) ได้ inositol triphosphate (IP3) และ diaccylglycerol (DAG) • IP3---> Ca2+ release from endoplasmic reticulum • DAG--> activate protein kinase C (lipase,glycogen syntase)

24. G protein-coupled receptor

25. Effector/signaling Pathway ญ adenyl cyclase ฎ ฏcAMP several, including ฏ adenyl cyclase ฎ ฏcAMP Open cardiac K+ channels Receptors for b-adrenergic amines glucagon, histamine, serotonin and many other hormones a-adrenergic amines, acetylcholine (muscarinic), opioids, serotonin, and many others G protein Gs Gi1, Gi2, Gi3

26. G proteinReceptors forEffector/signaling Pathway Golf odorants (olfactory ญ adenyl cyclaseฎ epithelium ฏcAMP G0 neurotransmitters Not yet clear in brain (not yet specially identified) Gq Acetylcholine ญ phospholipase C (muscarinic) ฎ ญ IP3, DAG serotonin (5-HT1C), cytoplasmic Ca2+ bombesin and many others Gt1, Gt2 Photon (rhodopsin ญ cCMP and colour opsins PDE ฎ ฏcGMP in retinal rod and cone cell

27. ชนิดของ Second messengers • cAMP (cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate) • Ca2+, DAG และ IP3 • cGMP (cyclic guanosine-3’,5’-monophosphate)

28. cAMP • Adenylate cyclase • Protein kinase A • Phosphodiesterase

30. Ca2+และ IP3 • PLC (Phospholipase C) • PIP2(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) • IP3(1,4,5-inositol triphosphate)และ DAG(diacylglycerol) • Release of Ca2+ from storage • Protein kinase C

31. cGMP • พบในเซลล์บางชนิดเท่านั้น เช่นใน intestinal mucosa และ vascular smooth muscle • cGMP ถูกสร้างจาก GTP โดยเอนไซม์ guanylyl cyclase • กระตุ้นการทำงานของ cGMP-dependent protein kinase

32. Receptor • Up regulation เกิดจากการจับของ receptor กับ antagonist นานๆ • Down regulation, Desensitization-->เกิดจากการจับของ receptor กับ agonistนานๆ • Mechanism อาจเกิด phosphorylationที่ C-terminal ของ G-protein receptor ทำให้จับกับ agonist ไม่ได้ • เกิด receptor mediated endocytosis

33. Drug action • Affinity is the tendency to bind to receptors • Efficacy is the relationship between receptor occupancy and the ability to initiate a response at the molecular cellular, tissue or system levels. • Intrinsic activity is the capacity of a single drug - receptor complex to evoke a response

34. Affinity vs. Efficacy D+R DR response Affinity=k1/k2 Efficacy=k3 k1 k2 k3 Drug-Receptor Interactions (Molecular level)

35. Specific Action(เช่น Histamine vs. Alcohol) • Potency • Biological specificity • Chemical specificity • Existence of specific antagonist

36. ยาจะออกฤทธิ์ได้มากหรือน้อยขึ้นอยู่กับยาจะออกฤทธิ์ได้มากหรือน้อยขึ้นอยู่กับ • affinityคือ ความชอบของยา หรือฮอร์โมนใน การจับกับ receptors • intrinsicactivity คือความสามารถ ในการที่จะก่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงในการ ทำงานของ effectors นั้นๆ ภายหลังจากที่ยา จับกับ receptor

37. การจำแนกชนิดของยาตาม ลักษณะการจับกับ receptor • Agonist • Antagonist • Partial agonist

38. Agonist describes binding of a drug to a receptor so activating the receptor to produce molecular and cellular response • คือ ยาที่มีความชอบในการจับ receptor และก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลง (มีทั้ง affinity และ intrinsic activity)

40. Antagonist describes binding of a drug to a receptor that prevents a response to an agonist occurring • คือยาที่มีความชอบในการจับกับ receptor แต่จะไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ (มี affinity แต่ไม่มี intrinsic activity) • ในภาวะที่มี antagonist อยู่ร่วมกับ agonist antagonist จะยับยั้งการออกฤทธิ์ของ agonist

41. Partial agonist describes binding of a drug to a receptor producing relatively ineffective response • คือ ยาที่จับกับ receptor ได้ แต่ให้ผลในการ ตอบสนอง น้อยกว่า agonist กล่าวคือ มี maximum effect น้อยกว่า agonist

43. Antagonist inhibition • Competitive inhibition: แย่งจับที่ receptor เดียวกันกับ agonist, maximum effect ไม่เปลี่ยน • Non-competitive inhibition: แย่งจับ receptor คนละตำแหน่งกับ agonist, maximum effect ลดลง

44. Competitive inhibition

45. Non-competitive inhibition

46. การออกฤทธิ์ของยาโดยไม่ผ่าน receptor(Non-receptor-mediated action) • ออกฤทธิ์โดยการจับโดยตรงกับโมเลกุล หรือ ions ต่างๆ หรือออกฤทธิ์โดยอาศัยคุณสมบัติ ทางกายภาพของตัวยาเอง

47. For example • ยาลดกรดซึ่งมีคุณสมบัติเป็นด่าง ออกฤทธิ์โดยการ neutralize กรดในกระเพาะอาหาร • mannitol ทำให้เกิดการเพิ่ม osmolarity ของของเหลวในร่างกาย e.g. diuresis, catharsis, decreasecerebral edema

48. ค่าที่แสดงความปลอดภัยของยาค่าที่แสดงความปลอดภัยของยา • ค่าดัชนีในการรักษา (therapeutic index, TI) • ค่าความปลอดภัยในการใช้ยา (standard margin of safety, SMS) พิษของยา • ค่าที่แสดงความเป็นพิษของยา คือ • Median lethal dose (LD50)

49. Therapeutic Index TI = TD50 ED50 TD50(median toxic dose)หรือ LD50= ขนาดยาที่ทำให้เกิดพิษหรือเสียชีวิตร้อยละ 50 ED50 (median effective dose) = ขนาดยาที่ให้ผลในการรักษาร้อยละ 50 ของผู้ที่ได้รับยา

50. Standard margin of safety SMS = (TD1- ED99) X 100 ED99 TD1 = ขนาดยาที่ทำให้เกิดอาการพิษร้อยละ 1 ED99 = ขนาดยาที่ให้ผลการรักษาร้อยละ 99