Rechtliche aspekte statistischer methoden im gesundheitsbereich
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Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich. Vorlesung an der TU-Wien, Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Viertl von Kurt Neumann im SS 2007 www.e-i-s-ltd.com www.visem.org [email protected] Rechtliche Aspekte statistischer Methoden.

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Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich

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Presentation Transcript


Rechtliche aspekte statistischer methoden im gesundheitsbereich

Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im Gesundheitsbereich

Vorlesung an der TU-Wien,

Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Viertl

von Kurt Neumann im SS 2007

www.e-i-s-ltd.com

www.visem.org

[email protected]


Rechtliche aspekte statistischer methoden

Rechtliche Aspekte statistischer Methoden

Statistik unter GxP Bedingungen:

Einführung / Hintergrundinformation

EU Standards

Humanversuche und Gesundheit

Goldstandarddesigns

Standardfragestellungen

Praktische Konsequenzen

Studienbetrug

Inspektionen und Audits


Statistik unter gxp bedingungen

Statistik unter GxP Bedingungen:

Einführung / Hintergrundinformation:

Gesundheit ist ein besonderes Gut

Zulassung von Medikamenten und Medizinprodukten - Labormethoden etc.

Contergan Katastrophe

HIV durch Blutkonserven

Behördenreaktionen

USA/FDA

EU/EMEA

Österreich AMG/MPG

Zielsetzung: Patientensicherheit!


Statistik unter gxp bedingungen1

Statistik unter GxP Bedingungen:

Einführung / Hintergrundinformation:

Methodik - allgemein

durchgehende Qualitätskontrolle

Vereinheitlichung der Methoden

empirisch - wissenschaftliche Datenbasis

Erschwerung von Studienbetrug

Entwicklung von SOPs

Ausreichende Dokumentation

Frühzeitiges Erkennen von Problemen

Sicherstellung einer adäquaten Wirksamkeit von Produkten


Statistik unter gxp bedingungen2

Statistik unter GxP Bedingungen:

EU/FDA und österreichische Richtlinien:

www.emea.eu.int

www.fda.gov

www.bmgfj.gv.at

www.ris.bka.gv.at

Statistik

CPMP/ICH/363/96

AMG/MPG


Statistik unter gxp bedingungen3

Statistik unter GxP Bedingungen:

Zielsetzung der EU/FDA und österreichischen Richtlinien:

Gute Daten für gute Entscheidungen im Gesundheitsbereich - grosse Tragweite!

wissenschaftlich saubere Fragestellung

nachvollziehbare, empirische Datenbasis

statistische Analyse

medizinische Interpretation


Statistik unter gxp bedingungen4

Statistik unter GxP Bedingungen:

Gute Daten:

Nachvollziehbarkeit

relevante Fallzahlen

beweiskräftige Dokumentation

wissenschaftlich anerkannte Methoden der Erhebungsplanung, Datenerfassung und statistischen Analyse

Richtigkeit

Plausibilität

Widerspruchsfreiheit

Vollständigkeit


Statistik unter gxp bedingungen5

Statistik unter GxP Bedingungen:

Gute Entscheidungen:

Wiederholbarkeit

Fragen der Verallgemeinerungsfähigkeit

statistische Methoden in der Planung und Analyse

statistische Beratung und Überwachung von Datenerfassung und Datenmanagement

statistische Beratung der Ärzte im Studienverlauf

statistische Beratung der Ärzte bei der Ergebnisinterpretation


Statistik unter gxp bedingungen6

Statistik unter GxP Bedingungen:

Probleme bei Humanversuchen:

Ethik

Komplexität des Menschen

Finanzfragen

Stichprobenumfang und Produktkosten

Unscharfe Daten

psychologische Effekte

Untersucherbias

Probanden-/Patientencompliance mit Studienuntersuchungen etc.

Haftungsfragen


Statistik unter gxp bedingungen7

Statistik unter GxP Bedingungen:

Ethische Probleme:

Ethikkommissionen

Menschen als Versuchskaninchen?

Patienten-/Probandeninformation

Bewusstlose Patienten

Leidensdruck

wichtige Kovariable:

Ernährung

Studiencompliance

graue Medikation, OTC-Produkte

Hausmittel

„physikalische“ Selbst-Therapie


Statistik unter gxp bedingungen8

Statistik unter GxP Bedingungen:

Ethische Probleme:

Nutzen-/Risikobewertung

Vorenthalten einer verfügbaren Therapie

Datenschutz

Kontrollen

Patientenvorselektion durch Arzt

Bereitschaft mit dem eigenen „Leben“ zu Würfeln - Randomisierung

invasive Untersuchungen

Bias durch Untersuchungen


Statistik unter gxp bedingungen9

Statistik unter GxP Bedingungen:

Ethische Probleme:

Selektionskriterien

terminale Patienten

Aussagekraft der Daten von gesunden Probanden

regelmässig ausgeschlossene Gruppen

Feststellung einer Besachwaltung

Gefangene, Präsenzdiener

Kinder

Greise

Schwangere und Stillende

Verhütung bei Männern

ethnische Besonderheiten


Statistik unter gxp bedingungen10

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Placeboeffekte

Streicheln und Anschreien

Hospitalisierungsefffekte

Studieneffekte

Wechselwirkungen im lebenden Organismus

Adrenalin- und Endorphinausschüttung

Berücksichtigung der Konsequenzen von Messungen (z. B. : Blutmenge)

Lerneffekte bei psychometrischen Skalen

Bias aus der Arzt-Patienten-Beziehung


Statistik unter gxp bedingungen11

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Wahl des Messparameters

Untersuchungskosten

invasive, belastende Untersuchungen - Patientencompliance

Surrogatparameter

subjektive und indirekte Parameter

Effekte von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen


Statistik unter gxp bedingungen12

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Wahl der Messzeitpunkte

Tagebücher

Telefoninterviews

Auswirkungen auf das Alltagsleben

Auswirkungen der Therapie/Interven-tion auf das Alltagsleben

Chronobiologische Effekte

Zirkadiane Rhythmen/Effekte

Geburtstagsparties

Zahltagseffekte


Statistik unter gxp bedingungen13

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Lebensgewohnheiten/-umstände

Rauchen, Alkohol, Kost, Sport

Soziale Verpflichtungen

Haushalt

Beruf

Sozialer Status/Imageprobleme

Paranoia und Leitung eines Atomkarftwerks

Depression und Führungsverantwortung


Statistik unter gxp bedingungen14

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Lebensgewohnheiten/-umstände

Wunsch nach Kinder(n)

Geschlechtsumwandlungen

reversible und irreversible Interven-tionen

Amputationen

höhere Gewalt

Unfälle

Kriminalitätsopfer

Einkommensverluste

Arbeitslosigkeit

allgemeine Wirtschaftslage


Statistik unter gxp bedingungen15

Statistik unter GxP Bedingungen:

Problem Komplexität allen Lebens:

Studiendauer

Ermüdungserscheinungen

Patienten/Probanden

Ärzte/Personal

Patentlaufzeiten

Studienziel

Heilung

Linderung

Dauertherapien

Studienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher Hinsicht


Statistik unter gxp bedingungen16

Statistik unter GxP Bedingungen:

Finanzfragen:

Planungskosten

Stichprobenumfang

Studiendesign/-dauer

Produktkosten

Sponsorbudget

Kosten der Qualitätskontrolle

Studienmonitoring

Auswertungskosten

Publikationskosten

Archivierungskosten


Statistik unter gxp bedingungen17

Statistik unter GxP Bedingungen:

Unschärfe der Daten:

Messfehler in allen medizinischen Parametern:

Laborfehler

Skalenunschärfen

Kommunikationsfehler Arzt/Patient

unscharfe medizinische Begriffe

Diagnosen

Therapien/Dosierungen

Abgrenzungsprobleme Symptom vs Erkrankung

praktisch keine Möglichkeit der Vivisektion


Statistik unter gxp bedingungen18

Statistik unter GxP Bedingungen:

Unschärfe der Daten:

alles Lebende ist einem Alterungspro-zess mit Todesfolge unterworfen

Problem der Unterscheidung: unerwünschte Begleiterscheinung der Intervention oder neu aufgetretene Krankheit/Symptom

Wechselwirkungen Psyche und Körper

exogene emotionale Konflikte

exogene wirtschaftliche Konflikte

normale biologische Variabilität


Statistik unter gxp bedingungen19

Statistik unter GxP Bedingungen:

Psychologische Effekte:

„Lottogewinn“

Beförderung eines Freundes

Geburt eines Kindes/Enkels

Erfüllung eines langgehegten Wunsches

Freude an der subjektiv ersten Verbesserung

Operation gelungen - Patient tot

Therapieversager - Patient beschwerdefrei


Statistik unter gxp bedingungen20

Statistik unter GxP Bedingungen:

Untersucherbias Arzt:

Strahlertyp

Griesgram

Mischung

Sympathie

Antipathie


Statistik unter gxp bedingungen21

Statistik unter GxP Bedingungen:

Patienten-/Probandencompliance:

24h permanente Videoüberwachung unmöglich

Probandenstudie mit standardisierten „Elektroreizen“ in Sitzungen vormittags und nachmittags

pill-counting

Tagebücher

praktische Umstände


Statistik unter gxp bedingungen22

Statistik unter GxP Bedingungen:

Patienten-/Probandencompliance:

Zeitintervalle zwischen den Untersuchungen zulassen

Intervalle für den Grad der korrekten Einnahme zulassen

Notfallstrategien entwickeln:

Knochenmarkspunktion, Leberbiopsie etc. Beginn+Ende

Surrogatparameter im Weigerungsfall vorbereiten


Statistik unter gxp bedingungen23

Statistik unter GxP Bedingungen:

Haftungsfragen:

Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Haftpflichtversicherung haben, um für von ihnen verschuldete Schäden aus der Therapie aufzukommen.

Bei klinischen Studien ist dazu eine weitere verschuldensunabhängige Versicherung erforderlich, um den Patienten etwaige studienbedingte Schäden abzugelten.


Statistik unter gxp bedingungen24

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

randomisierte Parallelgruppen

doppelblind

stratifiziert nach Zentren

balanzierte bekannte Einflussfaktoren

mind. drei Gruppen:

Placebo

beste verfügbare Standardtherapie

neues Produkt


Statistik unter gxp bedingungen25

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

Vorteile:

bestmögliche interne Validität

optimaler Wirksamkeitsnachweis

fortschrittsfreundlich

„kürzester“ Zeitbedarf

Überlegenheitsrelation ist transitiv


Statistik unter gxp bedingungen26

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

Nachteile:

externe Validität fragwürdig

maximales Sponsorrisiko

Überlegenheit gegenüber Placebo

und gegenüber

bester bekannter Therapie

hohe Kosten


Statistik unter gxp bedingungen27

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

praktische Probleme:

Vorhandensein von Informationen zur Studienplanung

klinisch relevanter Unterschied

Verteilungsparameter

Was ist die beste bekannte Therapie

Ist eine echte Placebogruppe überhaupt möglich


Statistik unter gxp bedingungen28

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

praktische Probleme:

welche bekannten Einflussfaktoren sind auch relevant

was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zentrum und Behandlung

was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen Einflussfaktor X und Behandlung


Statistik unter gxp bedingungen29

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

praktische Probleme:

was tun, bei statistisch signifikanten höheren Wechselwirkungen Zentrum, Einflussfaktoren X, Y, Z,... und Behandlung

Kosten

Ist das Projekt unter der Auflage einer vernünftigen statistischen Power zum Erkennen von Wechselwirkungen auch noch finanzierbar?


Statistik unter gxp bedingungen30

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien:

Zielsetzung Überlegenheit

praktische Probleme:

alle „Schlampereien“ in der Studien-durchführung verdünnen die Behand-lungseffekte und konterkarieren damit das Studienziel

Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!

Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren


Statistik unter gxp bedingungen31

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien

Nichtunterlegenheitsstudien:

randomisierte Parallelgruppen

doppelblinde Studiendurchführung

Blockbildung, Stratifizierung analog den Überlegenheitsstudien

typischerweise zwei Gruppen:

bisheriger Standard

neues Produkt


Statistik unter gxp bedingungen32

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien

Nichtunterlegenheitsstudien

Vorteile:

hohe interne Validität der Ergebnisse

ca. 20% Fallzahleinsparung

zumeist relativ geringes Sponsorrisiko


Statistik unter gxp bedingungen33

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien

Nichtunterlegenheitsstudien

Nachteile:

ebenso relativ schlechte externe Validität der Ergebnisse

Relation Nichtunterlegenheit ist NICHT transitiv

geringere Fortschrittsfreundlichkeit

reduzierte Vermarktungschancen


Statistik unter gxp bedingungen34

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien

Nichtunterlegenheitsstudien:

praktische Probleme:

alle „Schlampereien“ in der Studien-durchführung vergrössern die vorhan-denen Streuungen und begünstigen dadurch das Studienziel

Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!

Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren


Statistik unter gxp bedingungen35

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien

Hauptanwendungen

Generika

Denkmodell:

Gleiches Wirkstoffmolekül.

Pharmakokinetik in gesunden Probanden

AUC

extrem Hersteller freundlich! (Preise)


Statistik unter gxp bedingungen36

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien

Generika

Methodik:

Cross-over Studie in 12-~40 gesunden Probanden: Test- vs Originalprodukt

Bestimmung der AUCs

Berechnung der mittleren ratio T/O

falls 90% KI in 0.8 bis 1.2 => OK


Statistik unter gxp bedingungen37

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien

Generika

Vorteile:

vergleichsweise sehr günstige Kosten

cross-over Modell erlaubt winzige Fallzahlen, da carry-over Effekte kaum existieren

AUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- oder Simpsonintegration sehr robust

keine Analyse der meist stark streuenden klinischen Parameter nötig


Statistik unter gxp bedingungen38

Statistik unter GxP Bedingungen:

Goldstandarddesigns von Studien Bioäquivalenzstudien

Generika

Nachteile:

Ergebnisse nur für gesunde Probanden valide

keine Information über klinische Wirksamkeit

Unterschiede in der Galenik bei „Rand“-populationen unbekannt

keine PSURs erforderlich/vorhanden


Statistik unter gxp bedingungen39

Statistik unter GxP Bedingungen:

Auswirkungen auf:

Datenerfassung

doppelte Datenerfassung vorgeschrieben

Datenmanagement

querymanagement

medizinische Qualitätskontrollen

statistische Qualitätskontrollen

audit trails - Papier-/Datenvolumen

Hard-/Softwareumgebung

Validierung

Dokumentation

~15 Jahre Archivierungspflicht


Statistik unter gxp bedingungen40

Statistik unter GxP Bedingungen:

Auswirkungen auf:

Administration der Studienunterlagen

jeder Zwischenschritt muss nachvollzieh-bar sein

SOPs für alle relevanten Prozesse müssen vorhanden und laufend nachvollziehbar sein

Unterlagen über ausführendes Personal und dessen Qualifikation, Training muss nachvollziehbar sein

Hardware-/Betriebssystem

Statistiksoftware muss validiert sein

15 Jahre in der EDV...funktionstüchtig...


Statistik unter gxp bedingungen41

Statistik unter GxP Bedingungen:

Angst vor Studienbetrug:

Studienbetrug gab es, gibt es, und wird es geben.

Behördenziel ist es, Studienbetrug nach Möglichkeit so teuer zu machen, dass er wirtschaftlich uninteressant wird.

Eigene Erfahrungen lassen vermuten, dass er eher sehr selten ist.

Studienbetrug ist straf- und zivilrecht-lich mit sehr unangenehmen Konse-quenzen verbunden.


Statistik unter gxp bedingungen42

Statistik unter GxP Bedingungen:

Inspektionen und Audits von Studien:

Kontrolle von den Arztaufzeichnungen, Spitalsdaten über Qualitätskontrollen im Studienverlauf und Datenerfassung und Datenbereinigung, statistischer Analyse und Abschlussbericht und Publikation.


Statistik unter gxp bedingungen43

Statistik unter GxP Bedingungen:

Inspektionen und Audits von Studien:

Inspektionen erfolgen im Behördenauftrag: AGES, EMEA, FDA,...

Audits erfolgen im Auftrag des Sponsors.

...so lustig wie eine Steuerprüfung...


Statistik unter gxp bedingungen44

Statistik unter GxP Bedingungen:

Inspektionen und Audits von Studien

praktische Auswirkungen:

Schaffung der notwendigen Infrastruk-turen

laufende Adaptierung dieser Strukturen an sich ändernde Richtlinien

Aufrechterhaltung eines entsprechen-den Qualitätssicherungssystems

laufende Kollegenkontakte über die aktuelle Vorgangsweise der Inspek-toren


Statistik unter gxp bedingungen45

Statistik unter GxP Bedingungen:

Zusammenfassung

Alle Statistikanwendungen im Gesund-heitswesen und die Arbeiten im Um-feld eines Statistikers unterliegen sehr detaillierten Rahmenbedingungen und unabhängigen Kontrollen.

Ausreichende Kapazitäten für die notwendige Dokumentation aller Aktivitäten sind verfügbar zu halten.


Statistik unter gxp bedingungen46

Statistik unter GxP Bedingungen:

Zusammenfassung

Probleme der interdisziplinären Kommunikation sind omnipräsent.

Schnittstellenprobleme bei der interdisziplinären Zusammenarbeit sind zu erwarten und durch geeignete Massnahmen abzufangen.


Statistik unter gxp bedingungen47

Statistik unter GxP Bedingungen:

Zusammenfassung

In allen Tätigkeiten im Gesundheits-bereich muss allen Mitarbeitern immer bewusst sein, dass ihre Arbeit sehr di-rekt über Leben, Leiden oder Tod entscheiden kann.

Dem natürlichen menschlichen Trend zum Schlendrian ist ein unerbittlicher Kampf anzusagen und zu exekutieren.


Statistik unter gxp bedingungen48

Statistik unter GxP Bedingungen:

Zusammenfassung

Oberste Priorität hat die Produkt-sicherheit.

Katatstrophen, wie jene um Contergan, sollten sich nicht wiederholen.


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