Sarkoidose - interdisziplinäre Sichtweise zur Systemerkrankung: Aus der Sicht des Kardiologen

1. Medica Düsseldorf 18.- 21. November 2009, Seminar Patienten Forum: 21.11.09,14:30- 17:30 Sarkoidose - interdisziplinäre Sichtweise zur Systemerkrankung: Aus der Sicht des Kardiologen Prof. Ernst G. Vester Abteilung für Kardiologie Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf

2. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

3. Multisystemerkrankung unklarer Ätiologiecharakterisiert durch die Akkumulation von T-Lymphozyten, Monozyten und nicht verkäsenden Granulomen im betroffenen Gewebe. Betroffene Organe: Lunge (90% bihiläre Lymphadenopathie) Haut (20%), Periphere Lymphknoten (40%) Hepatomeglie (20%) Herz:Diskrepanz zwischen klinischer Diagnose (5%) und tatsächlichem Befall in autoptischen Daten (20-30% der Sarkoidosepatienten) (Iwai et al.; Sarcoidosis 1994) Sarkoidose

4. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

5. Übersteigerte immunologische Reaktion auf unbekanntes Agens aus der Umwelt führt bei genetisch prädisponierten Individuen durch Aktivierung von T-Zellen zur Granulomformierung Genetische Prädisposition: HLA-A1, -B8 und DR-3, häufig bei eineiigen Zwillingen beobachtet (Martinetti et al., Am J RespirCrit Care med 1995) Antigene Stimuli: Beryllium, Staub aus dem World-Trade-Center(Izbicki et al.: Chest 2007) Infektion: Mycobakterien, Propionibakteriumacnes, HHV-8(Nishiwaki et al.; Amercan Journal ofPathology 2004) Differential-Ätiologie

6. Hypothese zur Immunopathogenese der Sarkoidose Antigene provozieren Immunantwort Antigenpräsentierende Zellen (APC) produzieren TNF-α, sezernieren IL-12, -15 und -18, Macrophageinflammatoryprotein 1 (MIP-1), Monocytechemotactic protein-1 (MCP-1) und Granulocytecolonystimulatingfactor (GM-CSF) CD4+ T-Zellen interagieren mit APC, um die Bildung von Granulomen zu initiieren CD4+T-Zellen setzen Interleukin-2 und Interferon-y frei Die Effektivität des Antigen-Proceessings und -Präsentation und Zytokinfreisetzung ist möglicherweise genetisch beeinflusst Sarkoidose-Granulome bestehen aus Makrophagen und ihren Derivaten: Epitheloidzellen, Riesenzellen und T-Zellen Sie können bestehen bleiben, sich auflösen oder zu Fribrose führen Iannuzzi,M.C. et al; Sarcoidosis N Engl J Med 2007;357:2153-65

7. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

8. Unterschiedliche Prävalenzen der Sarkoidose abhängig von Alter, Geschlecht, Ethnizität und Geographie Inzidenzgipfel zwischen dem 20. und 39. Lebensjahr (Newman et al. American Journal ofEpidemiology) Weltweit 20-210 Fälle pro 100.000 Einwohner (Bauer et al.; ActaMedicaScandinavica 1964) Höchste jährliche Inzidenz der Sarkoidose in Nordeuropa (5-40 Fälle / 100.000 EW)(Pietinalho et al. ; sarkoidosis 1995) Bei Afroamerikanern 3x häufiger (35,5 /100.0000 EW) als bei weißen Amerikanern (10,9 /100.0000) Inzidenz der kardialen Beteiligung bei Sarkoidose in 2,3% der Fälle in Nordamerika (Baughman et al.; American Journal of Respiratory Critical Care 2001) Epidemiologie

9. In Japan Herzbeteiligung verantwortlich für 85%, in den USA für bis zu 25% aller Todesfälle bei Sarkoidose(Baughman et al.; Am J RespirCrit Care Med 2001) Mehr Frauen als Männer betroffen (Iwai et al.; Sarcoidosis 1994, Takemura et al.; Human Pathology 1992) Kardiale Sarkoidose ist die zweihäufigste Todesursache nach Lungenversagen bei Sarkoidose Mortalität bei kardialer Beteiligung

10. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

11. Klinisches Bild der Sarkoidose A Interskapuläre Hautplaques B Lupus pernio C AnterioreUveitis mit Synechien D vergrößerte knotige Tränendrüse E endobronchiales Pflastersteinrelief F ipsilateraleFacialisparese und Hirnnervenberteiligung mit Hörminderung G Spinalkanalraumforderung im T1 gewichteten MRT H Gallium Scan bei Beteiligung von Nase, Parotis, Lunge, Leber, Milz, Subcutis und Lymphknoten I Hypermetabolismus in Leber, Milz und L im PET-Scan mit 18 FDG J Aspergillomre. Lunge K Hypodense knotige Raumforderung im Abdomen-CT L Chiasma-Opticum-Beteiligung im GD-verstärkten MRT M Granulomatöse Beteiligung des Humerus imT1-gewichteten MRT

12. Sarkoidosepatienten mit Zeichen der Herzbeteiligung wie Reizleitungsstörungen, ventrikulärenTachykardien oder LV-Dysfunktion brauchen dringend kardiologische Abklärung: Hohes Risiko für Tod (20%/1,7 Jahre Follow-up) und Schrittmacher-/ ICD-Implantation (47%) (Smedema et al.; Chest 2005) Manifestation abhängig von Lokalisation und Ausdehnung der Granulome: LV freie Wand → Papillarmuskel → basales IVS → RV freie Wand→ Vorhofwände (Sekiguchi et al.; Japanese Circulation Journal 1980) Symptome der Herzbeteiligung

13. BiopsiegesicherteSarkoidose mit kardialem Lungenödem vor und nach Therapie mit Steroiden Vagal,A.S. et al; „Radiologische Manifestationen der Sarkoidose“Clinics in Dermatology (2007) 25,312-325

14. AV-Block Grad III: häufigste Manifestation der kardialen Sarkoidose (23-30% in einer Studie mit 113 Autopsie-Patienten) durch Narben/Granulome im Septum oder Beteiligung der AV-Knoten-Arterie (Roberts et al. American medical Journal 1977) Granulomatöse Beteiligung des Reizleitungssystems bei 55% der an Sarkoidose verstorbenen Patienten Synkopale Ereignisse durch höhergradige Blockbilder bei zunächst asymptomatischen Patienten (Yoshida et al.;American Heart Journal 1997) EKG-Abnormalitäten bei 50% der asymptomatischen Patienten Intrakardiale Reizleitungsstörungen

15. Kompletter Rechtsschenkelblock

16. AV-Block 3. Grades vor Schrittmacherimplantation

17. AV-Block 3. Grades nach DDD-Schrittmacherimplantation

18. Veränderter Erregungsablauf bei Granulomen in der Herzkammer Typischerweise monomorpheExtrasystolie, aber auch Kammer-Reentry-Tachykardien Langzeit-EKG zeigt Prodromi solcher Ereignisse Plötzlicher Herztod tritt auch ohne vorherige Auffälligkeiten im Langzeit-EKG auf Arrythmien

19. Ventrikuläre Tachykardie

20. Bei exzessiver Granulomlast systolische und diastolische Funktionsstörungen Herzinsuffizienz verantwortlich für 25-75% der Mortalität bei kardialer Sarkoidose Aneurysmata, z.B. durch Umwandlung von Granulomen in Narbengewebe Im Vergleich zur idiopathischen DCM treten gehäuft AV-Blockierungen auf Abnormale Perfusion, vor allem der anteroseptalen und apikalen Regionen Linksherzinsuffizienz

21. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

22. Sinnvoller diagnostischer Ablauf zur Evaluation einer kardialen Sarkoidose • Screeninguntersuchung zur Frage einer kardialen Mitbeteiligung bei Sarkoidose: • Elektrokardiographie ( EKG ) • - Echokardiographie (transthorakal, eventl. auch transösophageal) • - Langzeitelektrokardiographie • Weiterführende Untersuchungen bei V.a. eine kardiale Sarkoidose: • - Kardiomagnetresonanztomographie (MRT) • - Nuklearmedizinische Untersuchungen • Bei unklaren Befunden: • - Endomyokardiale Biopsie • - Koronarangiographie • - Elektrophysiologische Untersuchung Pabst et al; Kardiologe 2008;2:299-311

23. BSG↑ CRP↑ (Unspezifisch: Verlaufskontrolle) ACE-Serumspiegel ↑ bei 40-90% der Patienten auch bei jungen Patienten, Diabetes, NI, Asbestose, Silikose, Berylliose, Tuberkulose oder DD-Polymorphismus ohne Erkrankung Lysozym, Calcitriol, Neopterin Brauchbarster Marker: Interleukin-2-Rezeptor nicht spezifisch, aber sehr sensitiv für Änderungen im Krankheitsverlauf und Marker für einen schlechteren Verlauf Keine spezifischen Marker für kardiale Sarkoidose! Serologische Diagnostik

24. Ventrikuläre Extrasystolie AV-Block (Grad I-III) Ventrikuläre Tachykardie Rechts- oder Linksschenkelblock Bifaszikulärer Block Supraventrikuläre Tachykardie Vorhofflimmern Kammerflimmern Sinustachykardie, Sinusbradykardie Sinusarrest Morphologische EKG-Veränderungen (ST-Strecken- und T-Wellen-Veränderung) Elektrokardiographische Auffälligkeiten bei kardialer Sarkoidose Baughman, R.P. et al; Sarcoidosis. Taylor & Francis, New York, pp 515–551

25. Geringe Sensitivität (14%), nicht zur Diagnose geeignet (Bustrow et al.; American Journal ofCardiology 1989) Verminderte Ejektionsfraktion und LV-Dilatation Regionäre Wandverdickungen oder Ausdünnungen durch Aneurysmata Regionäre Wandbewegungsstörungen, vor allem apikal Perikardergüsse oder -tamponaden Klappenregurgitationen und Papillarmuskeldysfunktion Echokardiographie

26. Granulom im rechten Ventrikel bei einem Patienten mit bekannter Sarkoidose Bredy,P.-L. et al; Cardiac Manifestations of Sarcoidosis and Therapeutic OptionsCardiology in Review 2009;17:153-158

27. Wandverdünnung, Wandbewegungsstörungen mit verstärkter Signalintensität v.a. in der T2-Wichtung aufgrund von Ödemen im Bereich von Entzündungen und Granulomen Bereits nativ hohe Sensitivität und Spezifität Verstärkung durch Gadolinium-DTPA Kardialer Befall ließ sich in einer kleinen Kohorte bei allen symptomatischen und bei 54% der asymptomatischen Patienten nachweisen (Vignaux et al.; Journal of Computer AssistedTomography 2002 26: 762–767) Verlaufsbeurteilung und Verbesserung der Trefferquote von Biopsien Limitation: Patienten mit nicht MR-fähigem Schrittmacher/ICD Magnetresonanztomographie

28. Kardiale MRT-Bilder eines Patienten mit biopsiegesicherter kardialer Sarkoidose a+b: Anterospetale Wandverdünnung mit divertikelartiger Ausbeulung in den RV c+d: Verzögerte kontrastverstärkte Darstellung zeigt ausgedehnte Fibroseanteroseptal, basal posterior und rechtsventrikulär Habersberger,J et al; Internal Med J 38(2008) 270-277

29. Kardio-MRT (T2-gewichtete LV lange Achse)verstärkte Signalintensität und Verdickung der anterioren Wand im Vergleich mit der normalen inferioren Wand Bredy,P.-L. et al; „Cardiac Manifestations of Sarcoidosis and Therapeutic Options“ Cardiology in Review 2009;17:153-158

30. Kardio-MRT: Kurze Achse nach KontrastmittelgabeLate-Enhancement-Sequenz mit diffuser pathologischer Signalanhebung intramural, subendokardial, subperikardial Pabst et al.: Kardiale Sarkoidose, Der Kardiologe 2008, 2:299-311, Bilder von PD Dr. T. Till, Kerckhoffklinik, Bd. Nauheim

31. Technetium-99m Szintigraphie • Zeigt segmentale Defekte in Bereichen fibrogranulomatösen Umbaus im Ventrikelmyokard • In Ruhe Verteilungsmuster wie bei Myokardinfarkt möglich • Bei Sarkoidosepatienten Größenabnahme der Perfusionsdefekte unter Belastung → „Reverse Distribution“ • Sensitivität bei 99m Technetium höher als 210 Thallium (Sensitivität 68% - 80%), aber nicht so hoch wie bei PET

32. Über Jahre zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung der Sarkoidose verwendet Verminderte 67 Ga Aufnahme in einer Region mit 201 Tl Defekt kann eine myokardiale Beteiligung der Sarkoidose ohne aktive Entzündung anzeigen und ein schlechtes Ansprechen auf Steroide vorraussagen Nachteile: Falsch-negative 67Ga-Scans nach längerer Steroidtherapie durch Herabregulation des Transferrinrezeptors und schlechte räumliche Auflösung Gallium-67/ Thallium-201 Szintigraphie

33. GA-67-Szintigraphie des Herzens vor und nach SteroidtherapieVerstärkter Uptake im Herzen und Hilus-Bereich verschwindet nach Therapie

34. Fluor-18-Fluorodeoxyglucose (18-FDG) wird von Entzündungszellen akkumuliert und hilft, okkulte Läsionen zu identifizieren Höhere Sensitivität (100%), geringe Spezifität (38%) Bessere räumliche Auflösung und geringere Strahlenbelastung als bei 67 Ga-Szintigraphie (Yamagishi et al.; Journal of Nuclear medicine 2003) Bei pulmonaler Sarkoidose ist FDG-Uptake konkordant zur histopathologischen Aktivität erhöht und nimmt nach Hochdosissteroidtherapie ab (Ohira et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008) Positronenemissionstomographie (PET)

35. Patient mit RSB und EF 30%: Coronare, axiale und sagittale PF-PET-Bilder zeigen fokale hypermetabolische Aktivität anteroseptal, passend zur aktiven kardialen Sarkoidose Rumman et al.: Prolonged fasting 18-FDG PET-CT in detection of cardiac sarcoidosis, Journal of Nuclear Cardiology 2009, Vol.16, Nr.5; 801-10

36. Sicherstes Diagnosekriterium eines Herzbefalls bei hoher Spezifität Geringe Sensitivität, geringe Trefferquote wegen des fokalen Verteilungsmusters (11-30%) Prädilektionsstelle im apikalen Septum Trefferquote bei Kardiomyopathie höher als bei Patienten mit Reizleitungsstörungen Strenge Indikation, erst nach MRT Endomyokardiale Biopsie

37. Typisches nicht verkäsendes Granulom bei Sarkoidose Bredy,P.-L. et al : CardiacManifestationsofSarcoidosisandTherapeutic Options, Cardiology in Review 2009;17:153-158

38. Endomyokardbiopsie eines Patienten mit kardialer Sarkoidose: SubendokardialeFibrosierung mit zahlreichen Epitheloidzellen: ein „ausgebranntes“, nichtverkäsendes Granulom Lubitz,S.A. et al; „SuddenCardiac Death in InfiltrativeCardiomyopathies: Sarcoidosis, Scleroderma, Amyloidosis, Hemachromatosis“ProgCardiovasc Dis,Vol.51,No.1 (July/August),2008:pp58-73

39. Koronarangiographie Vaskulärer Befall extrem selten Differentialdiagnostik Elektrophysiologie Zur Beurteilung ventrikulärer und supraventrikulärer Rythmusstörungen Häufig EPU wegen Rythmusstörungen vor Diagnosestellung

40. Histologische Diagnosegruppe: Kardiale Sarkoidose ist gesichert bei nichtverkäsenden Epitheloidzellgranulomen in der Myokardbiopsie und histologisch oder klinisch diagnostizierter extrakardialer Sarkoidose Klinische Diagnosegruppe: Keine nichtverkäsenden Epitheloidzellgranulome in der Myokardbiopsie bei extrakardialer Sarkoidose und > als 2 von 5 Hauptkriterien treffen zu 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien treffen zu Überarbeitete Leitlinien zur Diagnose der kardialen Sarkoidose 2006 (Japanische Gesellschaft für Sarkoidose und andere granulomatöse Erkrankungen)

41. Hauptkriterien Höhergradiger AV-Block Verdünnung des IVS Positiver kardialer 67 Gallium Uptake LVEF < 50% Nebenkriterien EKG: Ventrikuläre Arrythmien, kompl. RSB, Achsenabweichung, pathologische Q-Zacken Echo: regionale Wandbewegungsstörung oder Wandverdickung/Aneurysma Nuklearmedizin: Perfusionsdefekt in 201 TI oder 99Tc Myokardszintigraphie Gd-verstärktes MRT: late enhancement des Myokards Endomyokardbiopsie: interstitielle Fibrose oder deutliche Monozyteninfiltration a) > als 2 von 5 Hauptkriterien treffen zu oder b) 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien treffen zu

42. 9 Patienten (4M/5W) mit VT als Erstmanifestation der bisher nicht bekannten Sarkoidose Diagnosesicherung: Myokardbiopsie bei 8 Pat. Lymphknotenbiopsie bei 1 Pat. Klinik: Arrhythmien von ns VT bis incessant VT und VF Therapie: ICD und AA sowie Hochdosis-Steroide Mittleres Follow-up 50 Monate: Adäquate ICD-Schocks bei 5 Patienten Katheterablation bei nsVT bei 4 Patienten Herztransplantation bei 1 Patienten Ventriculartachycardiaasprimarypresentationofsarcoidosis Uusimaa et al.; Europace 2008 ;10, 760-766

43. → VT kann Erstmanifestation einer Sarkoidose sein ohne Nachweis einer systemischen Beteiligung → Sarkoidose muss bei allen Patienten mit VT unbekannten Ursprungs ausgeschlossen werden, besonders bei RSB im Ruhe-EKG oder Wandbewegungsstörungen →Hochdosis-Steroide und ARD reichen nicht aus → ICD sollte bei allen Pat. mit kardialer Sarkoidose diskutiert werden →Katheterablation bei häufigen VT-Episoden →HTX als Ultima ratio bei therapierefraktären lebensbedrohlichen ventrikulären Arrythmien Merke:

44. Definition Ätiologie Epidemiologie und Mortalität Klinisches Bild Diagnostik Therapie Zusammenfassung und Conclusio

45. Suppression von proinflammtorischenZyto-/Chemokinen, die die immunologische Reaktion der und Granulombildung vermitteln Vorbeugung von Veränderungen der Herzstruktur Verbesserung der Symptomatik, Bildgebung, Histologie Erfolgreich vor allem vor Verschlechterung der LVF Beginn mit 20-40 mg Prednisolonäquivalent Bei kardialer Sarkoidose 1mg/kgKG Dosisreduktion unter Aktivitätskontrolle Oberhalb der Cushing-Schwelle für mind. 6 Monate Sehr langsame Dosisreduktion über weitere 6 Monate Kortikosteroide

46. Kortikosteroide Bei aktiver kardialer Beteiligung (LV-Dysfunktion, höhergradiger AV-Block, VT, positives Szintigraphie-Ergebnis oder positive Myokardbiopsie) Große randomisierte Studien fehlen! Steroide können: - AV-Block verbessern (Kato Y et al.;Sarcoidosis vascular diffuse lung disease 2003) - Survival verbessern (Yazaki et al.; American Journal of Cardilology 2001) - Effekte auf VT kontrovers (Winters et al; Journal of the Am College of Cardiology) Aktuelle japanische Protokolle: 30 mg Prednison /d für 8-12 Wochen, reduzieren bis auf 10-20mg/d über 6-12 Monate bis zur minimalen effektiven Dosis

47. Kein eindeutiger Benefit Zytostatika: Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Leflunomid Antimikrobielle Substanzen: Chloroquine Neuere Therapieoptionen: Thalidomid, Infliximab, bisher keine Wirksamkeit nachgewiesen Alternative immunsuppressive Therapien

48. Herzinsuffizienz: Diuretika, ACE-Hemmer, Beta-Blocker, Calciumantagonisten bei diastolischer Herzinsuffizienz Arrythmien: Antiarrythmika Klasse Ia: Ajmalin (Gilurythmal), Prajmalin (Neogilurythmal) Klasse Ib: Mexiletin (Mexitil) Klasse Ic: Flecainid (Tambocor), Propafenon (Rytmonorm) Klasse III: Amiodaron (Cordarex), Sotalol (Sotalex) Antiarrythmische Therapie

49. Katheterablation I • Prophylacticcatheterablationforthepreventionofdefibrillatortherapy • (Reddy et al.: New England Journal ofMedicine 2007) • Patienten mit anhaltenden Tachykardien, die einen ICD bekommen, profitieren von der prophylaktischen Katheterablation zur Vermeidung von ICD-Therapie • Ventriculartachycardiaassciatedwithcardiacsarcoidosis: • itsmechanismsandoutcome • (Furushima et al., Clinical Cardiology 2004;27: 217-222) • Serie von 8 Patienten, 22 VT s wurden induziert, 15 davon Reentry-Tachykardien • EPU wurde in aktiven und inaktiven Phasen der Sarcoidose wiederholt • Die meisten Reentry-VTs wurden in aktiven Phasen der Sarcoidose induziert • Slow conductionzone auch in der akuten Entzündungsphase

50. Katheterablation II • Refractory ventricular tachycardia secondary to cardiac sarcoid: • Electrophysiologic characteristics, mapping and ablation • (Koplan et al.; Heart Rythm 2006; 3:924-929) • VT-Ablation mittels elektroanatomischem Mapping-System • 6 Monate bis 7 Jahre Follow-Up • 50% ohne rezidivierende VTs • Komplette Elimination der VTs war schwierig zu erreichen • Katheterablation könnte eine sinnvolle Lösung sein, um die Elimination oder zumindest Palliation für einige Patienten mit rezidivierenden unkontrollierbaren VTs zu erreichen • VTs bei Sarkoidose sind schwieriger zu kontrollieren auf Grund diffuser und heterogener ventrikulärer Beteiligung und tiefer intramuraler Reentry-Kreisläufe