Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune

1. Terapia desensibilizzante nel paziente iperimmune Dr Andrea Ranghino S.C.D.U. Nefrologia Dialisi e Trapianto Dipartimento di Medicina Interna Università di Torino

2. Immunoglobuline (IVIg) nel trapianto renale • Trattamento del rigetto acuto • Terapia desensibilizzante dei pazienti iperimmuni • Trattamento della nefropatia da BK virus • Trattamento dell’infezione da HCMV

3. Immunoglobuline IVIg Meccanismi d’azione

4. L’attività immunomodulatoria ed antiinfiammatoria delle IVIg nasce dalla osservazione che pazienti affetti da ipogammaglobulinemia (congenita/ acquisita): • incremento delle infezioni delle vie respiratorie; • incremento di patologie autoimmuni Jordan SC et al. Transplantation 2009

5. Effetto immunomodulatorio delle IVIg sui linfociti B e T Kazatchkine MD et al, N Engl J Med 2001

6. EffettoinibitoriodelleIVIgsullaproliferazionecellularelinfocitariadastimoloallogenicoEffettoinibitoriodelleIVIgsullaproliferazionecellularelinfocitariadastimoloallogenico Toyoda, et al. Transplant Immunol 1995

7. EffettoinibitoriodelleIVIgsullaproduzionedianticorpida parte dilinfocitiattivati Toyoda, et al. J ClinImmunol 1994

8. Effetto delle IVIg sulla produzione di anticorpi anti-HLA classe I e II in pazienti iperimmuni Jordan SC et al Transplantation 2009

10. Effetto inibitorio delle IVIg sulla maturazione delle cellule dendritiche Bayry J et al Blood 2003

11. Effetto inibitorio delle IVIg sulla proliferazione dei linfociti T indotta dalle cellule dendritiche Bayry J et al Blood 2003

12. Efffetto inibitorio delle IVIg sulla produzione di citochine dalle cellule dendritiche IL-12 IL-10 TNF-a Bayry J et al Blood 2003

13. Attivazione del complemento e trapianto renale • L’attivazione del complemento è responsabile del danno d’organo in corso di rigetto acuto anticorpo mediato (AMR) • Presenza di C4d nel trapianto in corso di AMR

14. Le IVIg inibiscono l’attivazione del complemento Jordan SC et al. Transplantation 2009

15. Interazione leucociti-endotelio mediato dalle molecole di adesione nel rigetto acuto Nankivell BJ et al, N Engl J Med 2010

16. Le IVIg inibiscono l’interazione dei leucociti con le selectine in vitro Gill V et al Circulation 2005

17. Le IVIg bloccano l’interazione dei leucociti con l’endotelio in vivo Gill V et al Circulation 2005

18. Quali IVIg utilizzare nella terapia desensibilizzante dei pazienti iperimmuni

19. IVIg • Immunoglobuline isotipo G (IgG) ottenute da pools di plasma di migliaia di donatori sani • 97% IgG (IgG1, 2, 3,4) • < 5% di aggregati di IgG • Alcuni frammenti F(ab’)2 • Tracce di IgM, IgA.

20. Caratteristiche dei preparati contenenti IVIg • Le IVIg non sono tutte uguali • Caratteristiche importanti delle IVIg da valutare sono: • Volume complessivo da somministrare (concentrazione delle IVIg) • Osmolarità della soluzione • Quantità di sodio e di zuccheri nella soluzione • La maggior parte degli effetti collaterali dipendono dalla osmolarità e dal contenuto di zuccheri/sodio

21. Volume di infusione • Concentrazione di IVIg varia dal 3% al 12% • Quindi soluzioni più concentrate permettono l’infusione di volumi ridotti • Ad esempio se 10% ->1400 ml vs 2800 ml se al 5% Importante se: • scompensocardiacocongestizio • pazienteanziano • pazienteiperteso/vasculopatico • trattamento del rigettoacuto con insufficienzarenale

22. Contenuto di zuccheri nelle IVIg Se contenti glucosio: 5% 636 mOsm/l 10% 1250 mOsm/l Se contenenti sucrosio: 6% 384/690 mOsm/l 12% 768/1074 mOsm/l L’osmolarita ematica è di 285-295 mOsm/l • Zuccheri (glucosio o sucrosio) vengono aggiunti alle preparazioni di IVIg per il loro effetto stabilizzante • Il loro contenuto incide sull’osmolarità della soluzione • Scegliere la soluzione a minor contenuto di zuccheri • Non utilizzare soluzioni contenenti sucrosio (danno tubulare renale) Importante se: • scompensocardiacocongestizio • pazienteanziano • pazienteiperteso/vasculopatico • trattamento del rigettoacuto con insufficienzarenale Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep. 1999

23. Contenuto di sodio nelle IVIg • Il contenuto di sodio varia dallo 0,9% al 2% passando da preparati di IVIg dal 5% al 10% • Scegliere la preparazione a basso contenuto di sodio Importante se: • scompensocardiacocongestizio • pazienteanziano Siegel J. PharmPract News. 2003

24. Possibili effetti collaterali delle IVIg • Infarti cerebrali, infarti miocardici, meningite asettica, emolisi, insufficienza renale acuta (in caso di trattamento di rigetto acuto) • Incidenza attorno al 5% Nydegger UE, Sturzenegger M. Drug Saf. 1999

25. Meccanismi pro-trombotici delle soluzioni di IVIg • Incremento della viscosità ematica • Incremento della osmolarità quindi alterazione morfologica degli eritrociti e possibilità di formare aggregati eritrocitari • Incremento dei livelli di fattore XIa con conseguente produzione di trombina Nydegger UE. Drug Safety. 1999; Reinhart WR. Lancet. 1992 Stangel M. Clin Neuropharmacol 1997; Wolberg AS. Am J Hematol 2000

26. Emolisi • Il rischio di emolisi dopo somministrazione di IVIg è legata alla possibile presenza di isoemagglutinine anti-A, anti-B e anti-D • Non si verifica nei pazienti gruppo-0 • Il titolo di isoemagglutinine varia da 1:2 a 1:64 nelle differenti IVIg • Monitorare l’emoglobina da 48 a 72 ore dopo l’infusione di IVIg • Dividere la dose di IVIg in due somministrazioni da 1 g/Kg Kahwaji J et al Cl J Am Soc Nephrol 2009

27. Titolo di isoemagglutinine nelle differenti preparazioni di IVIg Chang, et al. ATC 2008

28. Vacuoles in Renal Tubular Cells Diagnostic of Osmotic Nephropathy Danno renale osmotico da sucrosio contenuto in alcune preparazioni di IVIg

29. Carimune (N=98)‏ GamimuneN (N=76)‏ Polygam (N=105)‏ % AE or SAE N=8 (SAE)‏ N/A N=5 (SAE)‏ Gender 3M / 5F N/A 2M / 3F Age Range 39 y–79 y 15 y–75 y 34 y–77 y Type of AE/SAE • Thrombotic • ARF • Others (HA)‏ 0 8(8.2%) (P<.001)‏ 49 (50%)‏ 0 0 39 (52%)‏ 5(4.7%)(P<.01)‏ 0 52 (50%)‏ Doses 2 g/kg = 7pt 1 g/kg =1pt 2 g/kg 2 g/kg = 4pt 1 g/kg = 1pt Effetti collaterali di differenti preparazioni di IVIg AE:headache ; SAE: AMI and ARF; HA: hemolysis Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

30. IGO2 Study Result IVIG (Gamimune® N 10%)‏ Placebo (Albumin 0.1% )‏ Patients 49 52 Infusions 300 318 AE (Reported)‏ 23 24 SAE (Reported)‏ 1 9 Others (HA)‏ 25 (52%)‏ 12 (24%)‏ La somministrazione di IVIg si è dimostrata sicura in corso di trattamento emodialitico AE: headache SAE: AMI and ARF HA hemolytic anemia Vo et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006

31. Quali IVIg utilizzare e come • Concentrazione elevata • Basso contenuto di glucosio e sodio • Non utilizzare preparati con sucrosio • Basso titolo di isoemagglutinine • Somministrazione in corso di trattamento emodialitico

32. Premedicazione per infusione di IVIg • Paracetamolo 1 g per os • Difenidramina 25-50 mg per os o ev • Metilprednisolone 40 mg ev Somministrare al max 140 g di IVIg in pazienti di peso > 70 Kg

33. Rituximab • Anticorpo chimerico murino/umano approvato per il trattamento della recidiva di linfoma B o linfoma refrattario. • Si lega all’antigene CD20 presente sui linfociti B • Riduce i linfociti CD19/CD20 positivi responsabili dell'espansione clonale

34. Rituximab e trapianto renale • Trattamento del rigetto acuto anticorpo-mediato (AMR) • Trapianto da donatore AB0 incompatibile • Trattamento delle malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) • Terapia desensibilizzante in pazienti iperimmuni

35. Espressione di CD20 sui linfociti nei differenti stadi di maturazione Rituximab CD20 B cell Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006

36. Rituximab: meccanismo d’azione Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity Rituximab Complement-dependent Cytotoxicity B cell Pescovitz MD, et al. Am J Transplant 2006 Apoptosis

37. Effetto di IVIg e Rituximab sui linfociti B, T e NK by Toyoda M

38. Rituximab inibisce la formazione di anticorpi anti-HLA donatore specifici e riduce il rigetto acuto anticorpo mediato in modelli iperimmuni murini IgG-FITC C4d-PE Anticorpi anti-HLA donatore specifici Rigetto acuto anticorpo-mediato Wu GD et al Transplant Immunol 2008

39. Effetti collaterali di Rituximab • Immediati: • Febbre • Brividi • Tachicardia • Artralgia • Ipotensione e broncospasmo • Lungo termine: • Leucopenia • Agammaglobulinemia Kahwaji J Transplant Res Risk Management 2009

40. Premedicazione per infusione di Rituximab • Pacetamolo 1 g per os • Difenidramina 25-50 mg per os o ev • Metilprednisolone 40 mg ev

41. Rituximab e X-match • La presenza di rituximab impedisce la corretta valutazione del cross-match sui linfociti B in citometria a flusso Vo AA N Engl J Med 2008

42. 9 /77 (11.68%) pazienti deceduti dopo Rituximab • 7 (9.09%) decessi dovuti a infezioni rispetto al 1,55 dei controlli (p=0.0007). • Nel trapianto renale l’uso di Rituximab si associa ad elevato rischio di infezione e di decesso per causa infettiva Kamar N et al, Am J Transplant 2010

43. La riattivazione di JC virus nel trapianto d’organo può determinare un quadro di leucoencefalite multifocale progressiva • L’incidenza di riattivazione del JC dopo terapia con Rituximab può arrivare al 5,5%. Kamar N Am J Transplant 2009

44. Vo AA ATC 2009

45. Rigetto acuto anticorpo mediato Infezioni Anticorpi donatore specifici

46. Rituximab IVIg

48. Acute rejection episodes occurred in 50% of patients who received a transplant, and 31% of these episodes were C4d+ antibody–mediated rejections. Most rejection episodes occurred within the first month after transplantation and were reversible with treatment. Follow-up time 22,1±6,0 months, 100% of patients had at least 12 mobths follow-up

49. Low risk for AMR • DSA < 10^4 SFI or DSA 10^4 -10^5 and pretransplant CXM positive < 200 MCS • DSA monitoring weekly for 1 months after Tx and then monthly for 3 months • High risk for AMR • DSA > 10^5 and CXM > 200 MCS • DSA monitoring more frequently. Jordan SC Pediatr nephrol 2009 Reinsmoen NL Transplantation 2008

50. Group A high-dose IVIg; Group B Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 • Graft survival at 36 months was 91.7% in group B versus 50% in group A • DSA post rejection can be quantified using solid phase assays, showing that 3 months after AMR, DSA levels are higher in patients with graft loss. DSA Lefaucheur C Am J Transplant 2009