FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI

1. FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO)termin 5-6 Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi Njurfysiologi / cirkulation ”Vad behöver en farmaceut kunna om njuren?” Dick Delbro Ht-12

2. Urinbildande organsystemet: njurar, ureterer, urinblåsa, uretra.

4. Njurens olika funktioner • Avlägsna avfallsprodukter – t.ex. urea. • Reglera blodvolym och blodtryck. • Reglera plasmakoncentration av joner. • Syra-basreglering (stabilisera blod- pH). • Spara viktiga näringsämnen. • Avgifta blodet – t.ex. läkemedel!!! • Producera hormoner (renin; EPO; vitamin D)

5. Njuren: Vikt och mått • 120 g • 10 x 5 x 3 cm

7. Viktiga makro-anatomiska strukturer i njuren • Njurhilus (njurporten) • Cortex (bark) • Medulla (märg) • Njurkolumner • Njurpyramid • Pelvis renalis (njurbäcken) • Njurkalkar

9. Blodförsörjning: 1200 ml/min genom njurarna

11. De njurkärl vi måste kunna • Afferenta arteriolen • Glomeruluskapillär-nätverket • Efferenta arteriolen • Peritubulära kapillär-nätverket • Vasa recta

13. Nefronet är njurens funktionella enhet • 1,25 miljoner nefroner i vardera njuren • Två typer av nefron med mycket lika utseende, men delvis olika funktioner: Cortikala nefron och juxtamedullära nefron.

15. Njurblodflöde och plasmaflöde • Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av cardiac output (= hjärtminut-volymen) • Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min

16. I glomerulus filtreras blodet och bildar primärurin • Primärurin: 180 l/dygn • Drivkraften är trycket i glomeruluskapillären • Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och hydrostatiska mottrycket i glomeruluskapseln. Pnet = 10 mm Hg. • Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

17. Vad bestämmer glomerulus-kapillärtrycket (60 mm Hg)? • Systemblodtrycket (medelartär-trycket) • Flödesmotståndet (= resistansen i den afferenta arteriolen • Resistansen i den efferenta arteriolen • OBS medeltrycket i glomerulus är ca. 25 mm Hg högre än i de flesta kapillärbäddar.

18. Är primärurinen = plasma? • 50 ggr högre genomsläpplighet (= permeabilitet) i glomeruluskapillären än i skelettmuskelkapillären • GFR = Pnet x Kf • Filtrationskoefficienten Kf bestäms av kapillärytans storlek och dess permeabilitet – bestäms av porantal, pordiameter och elektrisk laddning • Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF = 20%

20. Den glomerulära filtrationsbarriären • Lager 1: Fenestrerade kapillärer (diam.: 70 nm); släpper igenom vatten, lösta ämnen och proteiner. • Lager 2: Basalmembran (som i sig består av 3 lager) med negativ laddning, som repellerar proteiner. • Lager 3: Fotutskott från podocyter (specialiserade epitelceller) med filtration slits, vilka täcks av filtration slit diaphragm.

22. Vilka plasmakomponenter kommer inte ut i primär-urinen? • Röda och vita blodkroppar • Molekyler med diameter > 7 nm • Albumin har diameter 7,1 nm • Molekyler > 5 kDA (albumin = 69 kDa – helt impermeabelt!) • Vilka läkemedel kommer att filtreras ut till primärurinen?

24. Vad tyder det på om man har albumin i urinen? Röda blodkroppar?

25. Hur håller kroppen GFR (nästan) konstant? 1. Autoreglering – samma GFR trots variationer i blodtryck 2. Hormonell reglering med RAAS. Renin frisätts av: • Tryckfall i afferenta arteriolen • Sympaticusstimulering till njuren • Låg koncentration av Na+ i primär-urinen

26. Vad händer med GFR om… • - afferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger. • - afferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. • - efferenta arteriolen dilaterar? Svar: Hydrostat. trycket minskar, GFR sjunker. • - efferenta arteriolen konstringerar? Svar: Hydrostat. trycket ökar, GFR stiger.

27. Glomerulotubulär balans • Ökar GFR ökar också upptaget av salt och vatten (fr.a. i proximala tubulus). Flera olika mekanismer, bl.a. ökat osmotiskt tryck i peritubulära kapillärer.

28. Tubuloglomerulär feed-back – autoreglering via JGA (tubulus, mesangieceller, aff., eff. arterioler) • GFR minskar om flödet i distala tubulus ökar. • Mekanism: Signal från macula densa (TAL; NaCl) via mesangieceller att öka inflödet av kalciumjoner till afferenta arteriolen. Effekt: Minskad reninfrisättning; AD till A1 på aff. art (konstriktion) A2 på eff. art. (dilatation). • Därmed minskar blodflödet och GFR.

30. Effektorn i RAAS är AngioII. Vad gör AngioII? • 1. Perifer vasokonstriktor – mer potent än noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt tryck • 2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta arteriolen • 3. Frisätter aldosteron från binjurebarken • 4. Stimulerar sympaticus – frisätter NA från sympatiska postganglionärer • 5. Stimulerar till ADH-frisättning • 6. Aktiverar törstcentrum • 7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulus-celler

31. Övrig reglering av filtration • Prostaglandiner och kväveoxid (NO) dilaterar aff. art. – ökar RBF och GFR. • Sympaticus aktiveras av bltr.fall; konstringerar först eff. art. och sedan också aff. art. • Adrenalin har samma effekt som sympaticus. • ANP dilaterar aff. art., relaxerar mesangieceller. RBF, GFR ökar, utsöndring av salt-vatten ökar.

32. Tre händelser i nefronet mellan bildning av primärurin och utsöndring av final urin • Glomerulär filtration av vatten, elektrolyter, urea, glukos, aminosyror, läkemedel • Tubulär sekretion (av t.ex. kaliumjoner, vätejoner och läkemedel) • Tubulär reabsorption (av salt, vatten och läkemedel)

35. Vart tar vattnet vägen? • Re-absorptionsprocesser längs nefronet. Vattnet följer med p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl reabsorberas

37. Hur transporteras joner och andra molekyler över cellmembranet i allmänhet? 1. Enkel diffusion: Molekylen följer koncentrationsgradienten (=skillnaden). 2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein hjälper till. 3. Aktiv transport: Energikrävande. 4. Cotransport/countertransport: En molekyl ”hänger på” när en annan transporteras aktivt. Kallas också sekundär-aktiv transport.

38. Hur sker reabsorptionen av salt-vatten i njuren? • Natriumjon-reabsorption är en aktiv transport i alla delar av tubulus (utom i Henles nedåtstigande). Vatten följer passivt med natriumtransporten. • 2/3 av natrium-vattentransporten sker i proximala tubulus (och kan ej regleras).

39. Glukostransporten från proximala tubulusurinen till blodet • Natrium och glukos binder till samma transportör (SGLT1 och 2) och går in i tubuluscellen - cotransport. Glukos förs ut från tubuluscellen till interstitiet med GLUT1 och 2. • Normalt reabsorberas all filtrerad glukos.

40. Varför har man socker i urinen vid diabetes? • Glukostransportören i den luminala delen av tubulusmembranet har ett transportmaximun (Tm). När detta överskrids kommer glukos att utsöndras i urinen.

41. Reglering av den finala urinvolymen – 3 processer • 1. Ca. 85% av primärurinen reabsorberas i proximala tubulus och nedåtgående slyngan. I distala tubulus och samlingsrören avgörs hur stor den finala urinvolymen skall bli. • 2. Aldosteron (från binjurebarken: Frisättningen stimuleras av angiotensin II) ökar natrium-vattenupptag i distala tubulus-samlingsrör, i utbyte mot kalium som förloras till urinen. • 3. ADH-mekanismen.

42. ADH kommer från hypofysens baklob, med blodet till njuren • En ökad saltkoncentration i blodet (tydande på vattenbrist) stimulerar hypothalamus till att frisätta ADH till blodkärlen i hypofysbakloben.

44. ADH (forts.) • ADH kommer att öka genomsläpp-ligheten för vatten i samlingsrören, så att primärurinen minskar i volym och mer vatten dras ut, tillbaka till blodbanan.

45. Samlingsrören har aquaporiner • Dessa lagras i P celler i vesikler. • ADH åstadkommer att aquaporinerna ”monteras” in i luminala delen av cellmembranet.

47. Vilken kraft drar ut vatten från samlingsrören i närvaro av ADH? • I njurvävnaden runt samlingsrören är det en hög koncentration av NaCl. • Denna ”hypertona” miljö har skapats genom att NaCl har pumpats aktivt från Henles uppåtstigande ut i extracellulär-rummet. Detta utgör ett osmotiskt sug för vatten, som alltså lämnar samlings-rören i närvaro av ADH, och dras in i vasa recta, och går vidare till cirkulationen.

48. Sekretion i nefronet - vätejoner • Vätejoner utsöndras till primärurinen i hela nefronet. I samlingsrören sker den viktigaste surgörningen av urinen. Intercalated cells utsöndrar vätejoner genom flera mekanismer, bl.a. genom att byta kalium mot väte.

49. Prostaglandiner i njuren • Syntes stimuleras av ischemi, AngioII, ADH, bradykinin. • Fr.a. PGI2 (glomerulus) och PGE2 (medulla) – vasodilaterande och natriuretiska. • NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt, hypertoni, levercirrhos, njursjukdom.