REZISTENŢA ANTIINFECŢIOASĂ DOBÂNDITĂ

1. REZISTENŢA ANTIINFECŢIOASĂ DOBÂNDITĂ

2. Paşi iniţiali în recunoaşterea agenţilor infecţioşi • Sistemul rezistenţei naturale recunoaşte molecule de suprafaţă care sunt: • comune multor agenţi infecţioşi • neschimbate în cursul evoluţiei filogenetice • neexprimate de ţesuturilor gazdei Patternuri microbiene(tipare) Agenţii microbieni care exprimă aceste tipare pot fi recunoscuţi şi eliminaţi de celule care utilizează sisteme neschimbate, bine conservate de recunoaştere, care includ patternurile de recunoaştere ale neutrofilelor şi macrofagelor

3. Patternurile microbiene şi patternurile de recunoaştere CD11b/CD18 CD11c/CD18 CD14 Receptori pentru manoză Lipopolizaharide bacteriene -1-3-glucan fungic Lipofosfoglican la Leishmanii Hemaglutinine B şi V

4. Eşecul rezistenţei naturale în recunoaşterea agenţilor infecţioşi se produce când agentul infecţios: • nu exprimă la suprafaţă un pattern microbian comun • îşi schimbă rapid moleculele de suprafaţă • evoluează mai rapid decât rezistenţa naturală • Recunoaşterea antigenspecifică prin sistemul imunităţii dobândite s-a dezvoltat pentru a depăşi această problemă

5. Răspunsul celular la substanţelemicrobiene Recunoaştere înnăscută Recunoaştere dobândită Fiecare celulă recunoaşte o singură substanţă FLEXIBILĂ şi VARIABILĂ Diferite substanţe microbiene INVARIABILĂ

6. Sistemul imun • discrimineazã “selful” de “non-self”; • rãspunde prinefectori umorali şi celularicare vor elimina ceea ce este strãin organismului, menţinând astfel individualitatea şi integritatea acestuia; • memoreazãacest rãspuns

7. Funcţionalitatea sistemului imun se bazeazã pe complementaritatea stericã dintre doi parteneri • Antigen - non-self, are capacitatea de a induce modificări biologice ale sistemului imun, care constau, în esenţă în apariţia • efectorilor imuni umorali(anticorpi) şi • celulari(limfocite sensibilizate). • Receptorul pentru antigen - din partea organismului • anticorp în ser şi secreţii şi • receptor pentru antigen când se constituie ca parte componentă a membranei celulare a limfocitelor (BCR pentru limfocitul B şi TCR pentru limfocitul T). Reacţiile imunologice • fiziologice - asigură imunitatea organismului şi pe care omul încearcă să le provoace artificial prin imunizare pasivă (seroterapie) sau activă (vaccinare). • imunopatologice - defavorabile organismului

8. 1. Antigenul 1.1.Definiţie 1.2. Factori care influenţează antigenitatea 1.3. Antigenele de histocompatilitate 1.4. Antigenele microbiene

9. 1.1. Antigenele. Definiţie. • Substanţe pe care organismul le percepe ca non self, care produc un răspuns imunitar şi sunt capabile să reaţioneze cu receptorii specifici • Antigenele complete • Imunogenitate: capacitatea de a induce un RI • Antigenicitate:proprietatea de a reacţiona specific cu efectorii imuni a căror producere o induc • Antigene incomplete (Haptene) • Lipsite de imunogenitate • Antigenicitate Sunt imunogene numai în asociere cu un carrier. Efectorii imuni rezultaţi vor reacţiona la un contact ulterior şi cu haptena liberă neasociată cu un carrier

10. Epitopii • Epitop – partea unui antigen recunoscută de organism ca non self. -mai mulţi epitopi diferiţi –faţă de care Ag sintetizează tot atâţia AC diferiţi - epitopi repetitivi (identici) • Paratop-partea complementară e efectorului imun • Poziţia epitopilor – esenţială în recunoaşterea lor de către limfocitele T sau B

11. Epitopi B – epitopi structurali • Epitopii care vor fi recunoscuţi de anticorpi sau limfocitele B sunt proeminenţe ale unor molecule ghemuite la suprafaţa antigenului şi se numesc epitopi structurali sau epitopi B. • Aceşti epitopi nu sunt antigenici decât în stare nativă, denaturarea proteinei modificând aspectul acestor epitopi.

12. Epitop T - secvenţial • Limfocitele T recunosc doar epitopi situaţi în interiorul moleculei de antigen şi care sunt peptide scurte (8-10 aminoacizi). • Aceşti epitopi liniari se numesc epitopi secvenţialisau epitopi T. • Ei sunt recunoscuţi de limfocitelele T doar dupăprocesarea antigenului de către macrofag şi după ce ajung la suprafaţa acestuia.

13. Epitopi • Deci LB recunoaşte epitopul ca o parte a moleculei intacte de Ag, recunoaşte haptena • LT îşi vede epitopul corespunzător doar după descompunerea moleculei, recunoaşte partea ascunsă din carrier

14. Antigenele • timodependente stimulând sistemul imun prin intermediul limfocitelor T după prelucrare macrofagică(proteine) • timoindependente care stimulează direct limfocitele B, în stare nativă, fără intervenţia limfocitelor T(polizaharide, epitopi repetitivi)

15. 1.2. Factorii care influenţează imunogenitatea • Natura chimică: proteine, polizaharide, lipide • Greutate moleculară peste 10.000 – discutabil • Stabilitatea moleculei - gelatina • Doza • Ritm • Calea de administrare • Cuplarea cu un adjuvant: • componentele de suprafaţă a bacteriilor care sunt asociate corpului bacterian cu rol de adjuvant • Calendar de vaccinări

16. Provenienţa antigenelor • antigene alogenice, care provin de la indivizii aceleiaşi specii şi împart specia în grupe. Un exemplu de astfel de antigene sunt antigenele eritrocitare care determină grupele sanguine, • antigene singenice, care provin de la acelaşi organism • autoantigene, care sunt substanţe proprii organismului ce au suferit o modificare, nemaifiind recunoscute ca “self” de sistemul imunitar • antigene xenogenicesunt antigene care provin de la o altă specie. Astfel de antigene, foarte importante în patologia umană, sunt antigenele bacteriene.

17. 1.3.Antigenele de histocompatibilitate (MHC)(HLA) • Un grup de gene de histocompatibilitate-complex MHC, care codificăGp membranare împotriva cărora se îndreaptă RI • Sunt considerate a fi cauză a rejetului de grefă • MHC I(domenii: α1, α2, α3,β1) – pe toate celulele nucleate(absente pe hematii) • MHC II(domenii: α1, α2, β1, β2) – doar pe CPA (pe macrofage) • MHC III • MHC I şi MHC II - recunoaşterea Ag de către LT, deci iniţiază RI-constituind baza rezistenţei antiinfecţioase dobândite • Responsabile de restricţia imunologică

18. Complexul major de histocompatibilitate MHC • LT recunosc Ag străine doar dacă sunt în asociaţie cu MHC • LTh(CD4) recunosc Ag doar în asociaţie cu MHCII; Ag vor fi prezentateLTh doar de macrofage şi LB (baza restricţiei imunologice) • LTc (CD8)vâneazăcelulele organismului care devin non-self, prin modificarea structurii antigenice de suprafaţă(prin pătrundere de virus, în cazul microorganismelor ic, sau a transformării tumorale). Ele recunosc Ag doar de suprafaţă doar în asociaţie cu MHCI.

19. Complexul major de histocompatibilitate MHC Limfocite Tc(CD8) Limfocite Th (CD4) Ag 2 1 Ag  1  2 3  MC / macrofag MC – celule nucleate MHC I MHC II

20. 1.4. Antigene bacteriene • antigenele capsulare (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella, Bacillus anthracis,antigenul de înveliş Vi al bacilului tific, antigenul K al bacilului coli enteropatogen etc.), • antigenele de perete (antigenul O din peretele bacteriilor gram-negative, proteina M a streptococului de grup A), • exoenzimele (coagulaza, hemolizinele secretate de Staphylococcus aureus, fibrinolizinele streptococului beta-hemolitic de grup A etc.), • exotoxinele (difterică, tetanică, diferitele enterotoxine etc.) • Răspunsul imun : în funcţie de habitat ( extra sau intracelular)

21. Superantigene • Sunt Ag care stimulează în mod dramatic , necontrolat proliferarea LT, care au în structura receptorului lor pentru Ag anumite specificităţi vß, fără să se supună restricţiei MHC • Nuse leagă de TCR, ci de partea laterală a TCR şi a moleculelor MHC aCPA. • Toxine bacteriene(enterotoxinele stafilococice,toxina şocului toxic) • Nu induc un răspuns adaptativ ci o activare a masivă a citokinelorcu febră, hipertoxicitate sistemică, imunosupresia şi şoc. • Ele nu necesită prelucrare macrofagică

22. Pâna în anii 1960 nu se cunoşteau funcţiile limfocitelor. Limfocitele T şi B sunt inactive pâna la întâlnirea cu un antigen. Ambele exprimăRECEPTORI PENTRU ANTIGEN L Receptorul limfocitului B este un anticorp legat de membrană - IMUNOGLOBULINĂ DE SUPRAFAŢĂ B Receptorul limfocitului T nu este un anticorp de suprafaţă ci o moleculă distinctă RECEPTOR PENTRU ANTIGEN - TCR T Receptorii pentru antigen ai limfocitelor Fiecare receptor pentru antigen se leagă de un ag diferit Fiecare celulă are o specificitate pentru un singur antigen

23. Organele limfoide Ţesut organizat în care limfocitele interacţionează cu celule non limfoide Sediul maturării & iniţierii răspunsurilor imune adaptative ORGANE LIIMFOIDE CENTRALE ORGANE LIMFOIDE PERIFERICE Organe limfocide centrale THYMUS – maturarea limfocitelor T MĂDUVA OSOASĂ – Maturarea limfocitelor B Organe limfoide periferice GANGLIONII LIMFATICI PULPA ALBA A SPLINEI MALT (ţesutul limfoid asociat mucoaselor Activarea limfocitelor T şi B Fixarea antigenului

25. Determinanţi antigenici În imunitate, anticorpii blochează frecvent centri activi ai moleculelor care sunt impilicate în infecţie. Aceşti centri activi trebuie să fie într-o conformaţie corectă pentru a se lega de celule şi they rarelz mutate