eliminasjon av legemidler l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Eliminasjon av legemidler PowerPoint Presentation
Download Presentation
Eliminasjon av legemidler

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 23

Eliminasjon av legemidler - PowerPoint PPT Presentation


  • 258 Views
  • Uploaded on

Eliminasjon av legemidler. = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger. FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04. Legemiddel metabolisme. • biologisk omdannelse/endring av stoffer • metabolisme innebærer som regel at stoffene blir

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Eliminasjon av legemidler' - yale


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
eliminasjon av legemidler
Eliminasjon av legemidler

= irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen

  • Metabolisme
  • Ekskresjon
  • Nyrer
  • Galle
  • Lunger

FRM 1210

Hege Christensen

25.02.04

slide2

Legemiddel metabolisme

• biologisk omdannelse/endring av stoffer

• metabolisme innebærer som regel at stoffene blir

mer hydrofile

• hydrolytiske enzymer (uspesifikke esteraser og amidaser, proteaser, peptidaser), cytokrom P450 enzymer

• detoksifisering

• fase 1 reaksjoner:

-> endring i legemidlets primære struktur

• fase 2 reaksjoner:

-> konjugering av legemidlet (evt. fase 1-metabolitten)

med endogent substrat

slide3

O

O

NH

C

NH

C

CH

CH

C

N

Cl

C

N

O

Cl

O

Metabolisme av Diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®)

CH3

O

N

C

CH2

Fase 1

C

N

Fase 1

Cl

CH3

O

O

N

C

NH

C

CH

CH2

Diazepam

C

N

C

N

Cl

Cl

OH

Fase 1

Fase 1

O

Tenazepam

Nordazepam

NH

C

CH

C

N

Cl

OH

Oxazepam

Fase 2

Fase 2

glukuronid

sulfat

fase 1 reaksjoner
Fase 1 reaksjoner

Cytokrom P450 (CYP) enzymer

Celle

M

ER

MTK

CYP

LM

Kjerne

Kjerne

LM = legemiddel

M = metabolitt

ER = endoplasmatisk reticulum

cyto = celle

krom = farge

P450 = enzymer (proteiner) som har maks (“peak”)

absorpsjon ved bølgelengde 450 nm

MTK = mitokondrium

slide5

Cytokrome P450 enzymsystemet

  • superfamilie
  • ulik aminosyre-sekvens, ulik regulering ved inhibitorer og inducere og ulik substratspesifisitet
  • 17 genfamilier i menneske
  • CYP 1,2,3 = familier
  • CYP 3A = subfamilie
  • CYP 3A4 = isoenzym
slide6

Subfamilie

Isoenzymer

CYP1A

1A2

CYP2C

2C9 og 2C19

CYP2D

2D6

CYP2E

2E1

CYP3A

3A4

slide7

erytromycin (Abboticin®)

klaritromycin (Klacid®)

itrakonazol (Sporanox®)

ketokonazol (Fungoral®)

nefazodon (Nefadar®)

indinavir (Crixivan®)

ritonavir (Norvir®)

CYP3A4

ergotamin (Anervan®)

loratadin (Clarityn®)

terfenadin (Teldanex®)

ebastine (Kestine®)

etosuksimid (Zarondan®)

klonazepam (Rivotril®)

karbamazepin (Tegretol®)

ciklosporin (Sandimmun®)

takrolimus (Prograf®)

cisaprid (Prepulsid®)

repaglinid (Novonorm®)

sertralin (Zoloft®)

sildenafil (Viagra®)

teofyllin (Teo-Dur®)

zolpidem (Stilnocht®)

zopiklon (Imovane®)

alprazolam (Xanor®)

buspiron (Buspar®)

midazolam (Dormicum®)

buprenorfin (Temgesic®)

fentanyl (Durogesic®)

metadon (Metadon®)

amlodipin (Norvasc®)

diltiazem (Cardizem®)

felodipin (Plendil®)

nifedipin (Adalat®)

verapamil (Isoptin®)

atorvastatin (Lipitor®)

lovastatin (Mevacor®)

simvastatin (Zocor®)

slide8

Simvastatin: påvirkning av erytromycin

Cmax AUC

25,5

± 38,1

100

± 82,5

400

(50-3300)

3,0

±3,4

15,2

±11,2

500

(300 -2300)

Placebo

(± std.av)

Erytromycin

(± std.av)

%-økning

(range)

Clin Pharmacol Ther 1998 (64)

slide9

paroxetin (Seroxat®)

fluoxetin (Fontex®)

terbinafin (Lamisil®)

kinidin (Systodin®)

ritonavir (Norvir®)

CYP2D6

amiodarone(Cordarone®)

flecainide (Tambocor®)

mexiletin (Mexitil®)

karvedilol (Kredex®)

metoprolol (SeloZok®)

propranolol (Inderal®)

haloperidol (Haldol®)

klozapin (Leponex®)

risperidon (Risperdal®)

perfenazin (Trilafon®)

tioridazin (Melleril®)

amitriptylin (Sarotex®)

klomipramin (Anafranil®)

nortriptylin (Noritren®)

hydrokodon (Hydrokon®)

kodein (Paralgin Forte®)

tramadol (Nobligan®)

p450 og biologisk variasjon
P450 og biologisk variasjon
  • Artsforskjeller
  • Interindividuell variasjon hos menneske
    • Genetisk polymorfisme
      • CYP2D6 Poor metabolisers (PM)

Extensive metabolisers (EM)

Intermediære (IM)

Ultraraske (UEM)

    • Miljøfaktorer
      • Grapefrukt juice
      • Sigarettrøyk
slide11

Individuelle variasjoner

CYP1A2

CYP3A4

CYP2E1

CYP2C9

CYP2D6

CYP2C19

miljøbetingede

variasjoner

genetisk betingede

variasjoner

Genetiske forskjeller -> polymorfisme (”flere former”)

- oppstått pga. mutasjoner i gener som koder for enzymer

- sakte metaboliserere - ”poor metabolisers” (PM)

- raske metaboliserere - ”extensive metabolisers” (EM)

PM CYP2D6

PM CYP2C19

Europa

5-10%

2-6%

Japan

<1 %

20%

slide12

CYP2D6: kodein (Paralgin Forte®)

Kodein

hostestillende

CYP2D6

Morfin

(O-demetyl-kodein)

fase II

smertestillende

Morfin-6-glukuronid

slide13

CYP2D6: paroxetin (Seroxat®)

Plasma-

konsentrasjon

”PM”

”EM”

Dose

slide14

Metabolisme interaksjon:Økt effekt av ß blokkere

CYP2D6

Hemmere

Klinisk utfall

Metoprolol (Selo-Zok®)

Propranolol* (Inderal®)

Timolol (Blocadren®)

bradykardi, svimmelhet,

kalde hender og føtter,

tretthet, søvnforstyrrelser,

tremor

CYP2D6

Kinidin

Cimetidin

Fluoxetin

Fluvoksamin

Paroxetin

* også substrat for CYP1A2 og CYP2C19

non-CYP

Atenolol (Tenormin®)

slide15

Farmakokinetiske interaksjoner

- metabolisme

•har man et legemiddel som

kan skape/skaper interaksjoner

- ved enzymhemming

- ved enzyminduksjon

•har man et legemiddel som

kan bli/blir utsatt for interaksjoner

- kons. lm. (kons. hvis prodrug)

- kons. lm.

slide16

Enzymhemning (inhibisjon)

Hemmer kan være:

A. Kompetitiv

- flere substrater (legemidler) konkurrerer

om det aktive (katalyserende) setet på enzymet

B. Non-kompetitiv

- hemmeren binder seg til andre deler av

enzymet enn det aktive setet (inaktiverer enzymet)

slide17

B

A

A

B

CYP

CYP

A

A

B

CYP

CYP

B

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): inhibisjon

non-kompetitivt

kompetitivt

”taperen havner

i kø”

”un-fair”

MB

A=legemiddel A

b=legemiddel B

MB=metabolitt av legemiddel B

slide18

Enzyminduksjon

  • økt syntese av enzym pga. eksponering for visse l.m.
  • rifampicin, karbamazepin, etanol
  • autoinduksjon

- induserer metabolismen av andre l.m. og seg selv

  • glucokortikoider og antiepileptika - CYP3A4
  • polysykliske aromatiske hydrokarboner - CYP1A
slide19

LM

CYP

LM

LM

CYP

LM

LM

LM

LM

CYP

CYP

CYP

LM

CYP

LM

LM

LM

CYP

LM

CYP

LM

LM

CYP

CYP

LM

LM

CYP

LM

LM

LM

CYP

CYP

LM

CYP

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): induksjon

induksjon

positiv feed-back

• tar tid (dager -> uker)

•reversibelt

slide20

Tarm

Biotilgjengeligheten begrenses av:

•absorpsjon

•nedbrytning (metabolisme) i tarm/lever

før legemidlet når systemisk kretsløp

(presystemisk/første-passasje metabolisme)

Lever

Systemisk sirkulasjon

slide21

Fase II metabolisme (konjugering)

  • kovalent kobling (konjugering) av et substrat med et endogent ko-substrat

-> reaktive grupper: eks. -OH, -COOH, -NH2 og -SH

-> meget bred substratspesifisitet

  • detoksifisering
  • både eksogene (eks. legemidler) og endogene substrater
  • kan skje etter en oksidativ fase I reaksjon
  • fase II metabolitter ofte svært hydrofile

-> urin/galle

-> sjelden farmakologisk aktive (unntak morfin-6-glukuronid)

slide22

Fase II reaksjoner

Type reaksjon Ko-substrat Enzym familie

UDP-glukuronosyl-

transferase

PAP-sulfo-

transferase

Glutation-S-

transferase

Glukuronidering

Sulfatisering

Glutationisering

UDP-glukuronid

PAP-sulfat

Glutation

UDP = uridin-di-phosfat

PAP = 3´-phosfo-adenosin- 5´-phosfat