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肝性脑病（ Hepatic Encephalopathy/HE)

肝性脑病（ Hepatic Encephalopathy/HE). 上海市第二医科大学附属仁济医院 上海市消化研究所 范竹萍 副主任医师. 肝性脑病（ Hepatic Encephalopathy/HE）. 定义 严重肝病引起 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合病症. 肝性脑病（ Hepatic Encephalopathy/HE）.

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肝性脑病（ Hepatic Encephalopathy/HE)

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Presentation Transcript

  1. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE) 上海市第二医科大学附属仁济医院 上海市消化研究所 范竹萍 副主任医师

  2. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 定义 严重肝病引起 以代谢紊乱为基础 中枢神经系统功能失调的综合病症

  3. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 病因 • 大量肝细胞坏死 急性肝病（病毒性肝炎、药物或毒素引起的肝炎） • 大量肝细胞变性 妊娠期脂肪肝、Reye综合症 • 有功能的肝细胞总数减少和肝血流改变 肝硬化、重症慢活肝、原发性肝癌

  4. 肝性脑病分型 • 急性肝功能衰竭(A) • 门体分流和肝细胞内在性疾病(B) • 肝硬化和门脉高压/或门体分流(C)

  5. 轻微肝性脑病(MHE) • 脑功能受损,但无临床症状 • 心理和神经生理测试可发现异常 • 最常见的神经认知缺陷为注意力和运动异常 • 部分表现为睡眠异常 • 部分活动如驾驶受影响

  6. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 发病机制 肠道和体内的一些有害代谢物  进入体循环  透过血脑屏障  导致大脑功能紊乱

  7. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 发病机制 • 氨中毒学说 • -氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说 • 胺,硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 • 假神经递质学说 • 氨基酸代谢不平衡学说

  8. 肝性脑病（Hepatic Encephalopathy/HE） 与肝性脑病有关的因素 • 氨 内源性神经毒素 • 氨 • 苯酚 • 硫醇 • 短,中链脂肪酸 • 神经递质和受体的改变 • 假性神经递质 • GABA • 血脑屏障通透性增加

  9. HE:发病机制 氨中毒学说

  10. HE:发病机制肝功能衰竭时氨在肝脏的代谢 • 氨在肝脏通过生物转化生成尿素和谷胺酰胺减少80% Gerber et al, Drugs 2000; 60: 1354

  11. HE:发病机制肝功能衰竭时氨在脑的代谢 • 星形细胞是脑内氨的主要解毒部位 • 谷氨酸转变成谷氨酰胺 • 高血氨时谷氨酰胺由星形细胞向细胞外间液的弥散 受限 • 谷氨酰胺使星形细胞水肿 Blei, Liver Transplantation 2000; 6: S14

  12. HE:发病机制氨的神经毒性 • 脑水肿 • 颅内压增加 • 脑疝 • 急性 • 慢性 • Alzheimer II型 星型细胞毒 Clemmesen et al, Hepatology 1999; 29: 648 Butterworth, Journal of Hepatology 2000; 32 (suppl 1): 171

  13. HE:发病机制其它神经毒素 • 硫醇 • 抑制Na+ /K+ – ATP酶 ,潜在的氨毒性 • Cause fetor hepaticus • 苯酚 • 肠道内合成,来源于芳香族氨基酸 • 短链和中链脂肪酸 • 生理情况下肠道产生,也可由肝脏产生 • 抑制Na+ /K+ – ATP酶和肝尿素合成 • 增加脑对色氨酸的摄取 Weissenborn, Ballieres Clin Gastroenterol 1992; 6: 609

  14. HE:发病机制 氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 蛋氨酸细菌甲基硫醇（肝臭） 长链脂肪酸→短链脂肪酸（戊、己、辛酸） 在 肝性脑病，血浆、脑脊液浓度升高，诱发实验性肝性脑病

  15. HE:发病机制血脑屏障通透性增加 • 血脑屏障通透性增加 • 大脑水肿趋势 • 急性肝衰 • 神经氨基酸吸收增加 • 葡萄糖,酮体和基本氨基酸吸收减少 • 谷氨酰胺合成增加 • 慢性肝衰 Gerber et al, Drugs 2000; 60: 1354

  16. HE:发病机制神经递质和受体的变化 • 肝硬化时氨基酸代谢改变 • 血和脑内芳香族氨基酸与支链氨基酸的比例增加 • 芳香族氨基酸是神经递质的前体 • 神经递质的合成由丰富的前体调节 • 假性神经递质与真性神经递质竞争同一受体 James, The American Journal of Surgery 2002; 183: 424

  17. HE:发病机制神经递质学说 酪氨酸、苯丙氨酸 肠道脱羧酶 酪胺、苯乙胺 单胺氧化酶 分 解 脑内ß羟化酶 左旋多巴 鱆胺，苯乙醇胺（假神经递质，1／10活性） 多巴胺 取代突触中的正常递质 去甲肾上腺素 神经传导障碍 真性神经递质

  18. HE:发病机制假性神经递质 James, The American Journal of Surgery 2002; 183: 424

  19. HE:发病机制γ一氨基丁酸(GABA)神经传导 • GABA为大脑内的抑制性神经递质 • GABA介导的神经传导增加: • 运动功能损害 • 意识损害 • GABA／BZ复合体（GABA受体） GABA受体↑→神经传导抑制 以上两点为HE临床表现 Jones, Pathophysiology of Liver Disease 2000; 4: 467

  20. HE:发病机制氨基酸代谢不平衡学说  芳香族氨基酸（AAA）增高 假性神性递质  支链氨基酸（BCAA）减少→色氨酸→5-羟色胺 BCAA／AAA＝3.5→l-1.5  严重肝病激发高胰岛素血症→蛋白质分介↑

  21. 肝性脑病发病机制总结 • 内源性神经毒素 • 高血氨与下列因素有关 • HE的严重程度 • 增加脑内谷氨酰胺量 • 脑内谷氨酰胺量增加引起星形细胞水肿, 脑水肿,可能脑疝 • 慢性肝功能衰竭时Alzheimer ll 型星形细胞 • 除血氨外还可有另一些神经毒素 • 硫醇,苯酚,短和中链脂肪酸

  22. 肝性脑病发病机制总结 • 可有血脑屏障通透性增加致脑水肿 • 假性神经递质可竞争同一受体 • 肝功能衰竭时大脑诱导编码关键蛋白的基因表达

  23. HE临床表现 • 急性肝性脑病：诱因不明显，数日内昏迷、死亡 • 慢性肝性脑病：常有诱因，慢性反复发作性木僵与昏迷

  24. HE临床表现 肝性脑病的临床分期(Westhaven grading) 分期 精神改变 扑翼样震颤 脑电图改变 I（前驱期） 轻度神态模糊，失定向， 思维变慢，情绪或举止改变。 + 轻度 II（昏迷前期）嗜睡，性格改变，举止异常， 欣快，骚动 。 ++ 轻度 III (昏睡期） 木僵，能说话并听从简单命令， 言语不清，明显神态模糊， +/- 重度 昏睡状态，可以唤醒。 IV期 (昏迷期) 神志完全丧失，不能唤醒。 - 重度

  25. HE临床表现 • 肝功能损害严重者：明显黄症，出血倾向，肝臭，并发各种 • 感染，肝肾综合症、脑水肿。 •  常见诱因： • ①消化道出血②继发感染③利尿剂的应用④中枢神经系统抑 • 制药物之应用⑤高蛋白饮食⑥氮质血症⑦电解质紊乱，如低 • 血钾低血钠及碱中毒（8）外科手术（9）便秘⑩饮酒

  26. 肝性脑病实验室和其它检查 1．血氨：空腹动脉血氨比较稳定可靠。 2．脑电图检查：节律变慢，θ波(4-7次／秒)δ波(1-3次／秒)。 3．诱发电位：视觉诱发电位。 4．简单智力测验：对早期肝性脑病包括亚临床肝病最有用，

  27. 肝性脑病实验室检查 • 实验室检查并不能为HE的诊断提供依据 肝功能:ALT,AST,AP, gamma GT,血糖,电解质,肌酐,尿素氮,酒精浓度,血气分析,血培养,腹水常规,全血分析, CRP, ESR • 血氨水平在部分病人相关性好 • 标本的处置影响`血氨水平 • HE病人脑脊液谷氨酸和谷氨酰胺可能升高

  28. 肝性脑病神经心理测试(数字连接试验A和B)

  29. 肝性脑病神经心理测试(Digit-symbol test and line tracing test)

  30. 肝性脑病脑电图 • 脑电图改变为非特异性,因而 难以用作诊断 • 对大脑功能异常的评价和HE 分级有用

  31. 肝性脑病其它检查 • MRI • MRS(Magnetic resonance spectroscopy ,MRS) • Positron emission tomography (PET)

  32. 肝性脑病诊断 是一临床诊断 诊断依据 1．严重肝病和（或）广泛门体侧支循环。 2．精神紊乱、昏睡或昏迷。 3．肝性脑病诱因。 4．明显肝功能损害或血氨升高。 5．扑击样震颤和典型脑电图改变（参考）

  33. 肝性脑病鉴别诊断 • 糖尿病 • 低血糖 • 尿毒症 • 脑血管意外 • 脑部感染 • 镇静剂过量

  34. MHE诊断 • 没有明显临床表现,但通过神经心理测试可识别 • 大脑功能测试:神经心理测试,脑电图,神经影像学等

  35. 肝性脑病治疗 • 生理盐水或弱酸性溶液灌肠（如稀醋酸液）（一）消除诱因 • （二）减少肠内毒物的生成和吸收 • 1．饮食 • 禁食蛋白质 • 神志清楚后，逐步至40~60g／日（含支链 • 氨基酸、植物蛋白质最好） • 热量5.0~6.7J（碳水化合物） • 足量维生素 • 2．灌肠或导泻 • 乳果糖加水灌肠

  36. 肝性脑病治疗 3．抑制细菌生长：口服新霉素，甲硝唑 结肠 乳果糖 细菌 乳酸＋醋酸 1）使肠道酸化，有益细菌生长 2）H＋＋NH3=NH4血氨↓ 3）引起渗透性腹泻 4）增加细菌对氨的利用 付作用：腹胀，腹泻，少数腹痛呕吐。

  37. 肝性脑病治疗 (三)促进有毒物质的代谢消除，纠正氨基酸代谢的紊乱 1．降氨药物 ①谷氨酸钾：（每支6.3g/20ml 含钾34mmol／L） 谷氨酸钠：（每支5.75g/20ml 含钠34mmol／L） ②精氨酸：促进尿素合成，适用于PH偏碱者， 对反复发作的门体分流性脑病疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝昏迷无效。

  38. 肝性脑病治疗 2．支链氨基酸：纠正氨基酸代谢的不平衡 抑制大脑中假神经递质的形成。 3．GABA／BZ复合受体拮抗药： 荷包牡丹碱（bicuculline）GABA受体的拮抗剂 氟马西尼（flumazerlil）弱安定类受体拮抗剂。

  39. 肝性脑病治疗 （四）其它对症治疗 1．纠正水、电解质和酸碱平衡失调。 2．保护脑细胞功能。 3．保持呼吸道通畅。 4．防止脑水肿：脱水剂应用。 5．防止出血与休克：Vitk1，新鲜血。 6．腹膜或血液透析。 （五）尚未证实的探索性治疗

  40. 肝性脑病预后 • 诱因 • 肝功能 • 发病,病因

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