Download
1 / 72
730 likes | 1.16k Views
بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک. مقدمه. از آن جائيکه داروها xenobiotic هستند ، ترکيباتي بيگانه براي بدن محسوب مي شوند، لذا احتمال بالقوه وجود دارد که به جاي ايجاد سلامتي موجب آسيب گردند ، به خصوص اگر نامناسب يا با دوز اشتباه در بيمار مصرف گردند.
E N D
مقدمه • از آن جائيکه داروهاxenobiotic هستند ، ترکيباتي بيگانه براي بدن محسوب مي شوند، لذا احتمال بالقوه وجود دارد که به جاي ايجاد سلامتي موجب آسيب گردند ، به خصوص اگر نامناسب يا با دوز اشتباه در بيمار مصرف گردند. • زمان متوسط لازم براي تاييد يک داروي جديد بين 7 تا 9 سال است. • هزينه معرفي يک داروي جديد تقريبا 700 ميليون تا يک ميليارد دلار است. • فرايند ابداع و تاييد يک داروي جديد بسيار وقت گير و پر هزينه است. • لذا تلاش بر استفاده بهينه و صحيح از دارو هاي موجود يا بهتر کردن خصوصيات بيوفارماسيوتيکي آن ها با اصلاح فرمولاسيون يا تهيه اشکال نانو از آن ها مي باشد.
تعريف چند واژه • بيوفارماسي يا بيوفارماسيوتيکس: علمي است که از تاثير خصوصيات فيزيکوشيميايي دارو(از جمله اندازه ذره، ضريب توزيع، پلي مورفيسم و PKa ) و شکل دارويي (از جمله اکسيپيان هاي بکار رفته و روش ساخت) در فراهمي زيستي دارو بحث مي کند و استفاده از اطلاعات حاصله براي بهينه کردن فعاليت فارماکولوژيک و درماني محصولات دارويي. • فارماکوکينيتيک : عبارتست از (1) مطالعه کينتيک جذب، توزيع، متابوليزم و دفع داروها و نيز(2) بررسي کينتيک اثرات فارماکولوژيک، درماني و سمي داروها پس از تجويز آن در انسان و حيوان و (3) به دست آوردن روابط رياضي براي تفسير نتايج اين مطالعات مي باشد.
تعريف چند واژه • فراهمي زيستي : عبارتست از سرعت و مقدار نسبي جذب دارو از اشکال دارويي پس از تجويز به انسان يا حيوان که در دسترس محل اثر دارو قرار مي گيرد. • بيواکي والانس : در صورتي که مقدار جذب، غلظت ماکزيمم ايجاد شده و سرعت رسيدن به غلظت ماکزيمم دو فرآورده دارويي، مشابه باشد، آن دو را بيواکي والانس مي گويند. مثل مقايسه يک شکل دارويي از دو شرکت مختلف يا مقايسه شکل دارويي ژنريک با شکل مشابه تجاري.
تعريف چند واژه • ADME : A= Absorption, D=Distribution, M=Metabolism, E=Elimination • جذب : فرآيندي است که دارو از محل تجويز، وارد خون، پلاسما و يا سرم مي گردد. • توزيع : انتشار قابل برگشت دارو از خون يا پلاسما به مايعات يا بافت هاي ديگر بدن. • انتشار به ميزان خون دريافتي توسط هر ارگان، اتصال دارو به پروتئين هاي پلاسما و اجزاء بافتي و نيز نفوذپذيري غشاء سلولي به مولکول هاي دارو، وابسته است. • تمام اين فاکتورها به خصوصيات فيزيکوشيميايي و ساختمان شيميايي دارو مرتبط مي باشد.
تعريف چند واژه • متابوليزم : فرآيند تبديل بيولوژيکي يک ماده شيميايي به ماده اي ديگر. • معمولا متابوليت هاي حاصله اثر کم يا فاقد اثر دارويي اصلي هستند. • مثلا پروکائين آميد، متابوليت فعال N – استيل پروکائين آميد و پروپرانولول، متابوليت فعال 4- هيدروکسي پروپرانولول و ديازپام ، متابوليت فعال دزمتيل ديازپام توليد مي کند.. • حذف : خروج غير قابل برگشت دارو از خون، سرم يا پلاسما. عمل حذف توسط يک يا دو مکانيزم متابوليزم يا دفع (توسط کليه يا کبد) اتفاق مي افتد. • دفع (Excretion) : خروج داروي دست نخورده از بدن توسط ارگان هايي مثل کبد و کليه و ريه و شير مادر مي باشد. • متابوليت ها نیز ممکن است از طريق کليه و کبد و... حذف شوند.
Renal excretion of aspirin and its metabolites. Km, metabolic rate constant
نمودار غلظت – زمان پس از تجویز خارج عروقیMTC, minimum toxic concentration; MEC, minimum effective concentration.
A typical plasma concentration versus time plot(rectilinear paper) following the administration of a dose of adrug by an intravascular route.
A typical plot (rectilinear paper) of plasma concentration versus time following the (oral) administration of an identical dose of a drug via identical dosage form but different formulations. MTC, minimum toxic concentration; MEC, minimum effective concentration
کاربردهاي بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک • 1- تعيين فراهمي زيستي داروها از فرمولاسيون هاي مختلف به منظور انتخاب بهترين فرمولاسيون. • 2- تعيين دستور دارويي مناسب براي داروها. • 3- تعيين دستور دارويي انفرادي براي بيماران. • 4- پيش بيني غلظت خوني دارو در رژيم دوزهاي مکرر روزانه با استفاده از تجويز يک دوز واحد. • 5- کمک در شناسايي مکانيزم تداخلات دارويي. • 6- کمک در طراحي مولکول هاي داروها با اثرات درماني بهتر. • 7- تعيين علت مسموميت هاي دارويي و راه هاي جلوگيري از آن.
کاربردهاي باليني بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک • هدف از مطالعه بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک يافتن پاسخ به چهار سوال اساسي مي باشد. • 1- کدام دارو بايد تجويز شود(انتخاب يک ماده موثره از ميان انواع داروها با اثرات مشابه از يک گروه يا گروه هاي درماني ديگر). • 2- کدام شکل دارويي بايد مصرف شود. • 3- دارو چگونه بايد مصرف گردد (تعيين دستور دارويي). • 4- کدام عوامل فيزيولوژيکي و محيطي (مثل سن، وزن، جنس، بيماري ها، استعمال سيگار) باعث تغيير اثر دارو مي شود.
واکنش هاي درجه صفر و درجه يک • واکنش درجه صفر : در اين واکنش سرعت از ابتدا تا انتهاي واکنش ثابت مي ماند و به مقدار يا غلظت وابسته نيست. • انفوزيون آهسته وريدي، جذب دارو از اشکال دارويي آهسته رهش و اشکال دارويي ترانس درمال نيز بعضي از فرآيند هاي جذب و متابوليزم از اين واکنش تبعيت مي کنند. • زمان پايان واکنش برابر با دو نيمه عمر مي باشد.
واکنش درجه يک • سرعت در واکنش درجه يک به غلظت يا مقدار دارو در هر لحظه وابسته است و با مرور زمان کاهش مي يابد. • سرعت در لحظات اوليه (که غلظت يا مقدار دارو زياد است) بالا بوده و با مرور زمان آهسته تر مي شود. • واکنش از نظر رياضي در بي نهايت پايان مي يابد ولي در عمل پس از 10 نيمه عمر تقريبا واکنش پايان يافته است. • جذب يا حذف بسياري از داروها از بدن با واکنش درجه اول انجام مي شود.
مدل هاي فارماکوکينتيکي • هدف از مدل بندي در فارماکوکينتيک، پيدا کردن رابطه بين غلظت يا مقدار دارو در پلاسما يا مايعات بدن و زمان مي باشد. • مدل يک بخشي باز : در اين مدل، دارو به محض ورود به گردش خون، به سرعت بين پلاسما و ساير مايعات و بافت هاي بدن توزيع مي يابد، لذا قبل از آنکه بخش قابل توجهي از دوز تجويز شده از بدن خارج شود، تعادل توزيع برقرار مي گردد. • ممکن است غلظت يا مقدار دارو در تمام بافت ها و مايعات بدن برابر نباشد.
مدل هاي فارماکوکينتيکي • مدل دو بخشي : غلظت دارو در بخش مرکزي(پلاسما و بافت هايي که در تعادل سريع با پلاسما هستند) با بافت هاي ديگر (بخش محيطي) به آهستگي به تعادل توزيع مي رسد، لذا قبل از ايجاد تعادل توزيع ، دارو از بدن حذف نيز مي گردد. • مدل سه بخشي : علاوه بر بخش مرکزي، دو بخش محيطي با دو نوع تعادل توزيع و با سرعت هاي مشخص توزيع وجود دارد. • در اين مدل ها اگر دوز دوم و دوزهاي بعدي از دارو، قبل از برقراري تعادل توزيع تجويز شود، ممکن است غلظت پلاسمايي، افزايش غيرعادي يافته و موجب مسموميت گردد.
جذب • عبور دارو و ورود آن به جريان خون را جذب مي نامند. • غشاءبيولوژيکي یک لایه دو طبقه است که از چربي ها، پروتئين ها، ليپوپروتئين ها و پلي ساکاريدها تشکيل شده است. • غشاء بيولوژيکي، برخي از مواد شيميايي را به سرعت عبور مي دهد، ولي از عبور بعضي مواد ديگر جلوگيري مي کند. • غشاء بيولوژيکي، صفات شبه چربي داشته لذا مولکول هاي دارويي محلول در چربي به راحتي از آن عبور مي کنند. • در غشاء بيولوژيکي، مجاري حاوي آب وجود دارند که مولکول هاي آب، يون هاي يک ظرفيتي و مولکول هاي دارويي کوچک هيدروفيل از آن عبور مي کنند. • غشاء معدي- روده اي داراي مولکول هاي حامل مي باشد که مي تواند در ضخامت غشاء جابجا شده و بعضي از مولکول هاي دارويي، ويتامين ها، اسيدهاي آمينه و قندها را انتقال دهد.
Model of the plasma membrane including proteins and carbohydrates as well as lipids
جذب غير فعال • ويژگي ها : • الف- غشاء بيولوژيکي نقش فعالي در انتقال دارو ايفا نمي کند. • ب- مولکول هاي دارو از طرف غلظت بیشتر به طرف غلظت کمتر انتقال مي يابد. • ج- فقط مولکول هاي غير يونيزه (محلول در چربي) انتقال مي يابد. • د- نيروي محرکه انتقال، اختلاف غلظت در دو طرف غشاء مي باشد. • ه- سرعت انتقال با اختلاف غلظت در دو طرف غشاء نسبت مستقيم دارد.
جذب غير فعال • و- بر اساس تئوري توزيع- pH ، داروهاي اسيدي در محيط اسيدي (معده pH 1تا 3) بيشتر غير يونيزه و داروهاي بازي در pH بالا (روده باريک pH 5تا 7) بيشتر غير يونيزه مي باشند. • ز- سرعت و مقدار جذب داروها، با ضريب توزيع روغن در آب آن ها نسبت مستقيم دارد. • انتقال دارو از خون به ساير مايعات (مغزي- نخاعي و شير) و بافت ها نيز بر اساس همين تئوري صورت مي گيرد.
Passive diffusion and the factors that affect the concentrations of drug freely available in solution (as an equilibrium between un-ionised and ionised forms).
جذب فعال • ويژگي ها : • غشاء نقش فعال در انتقال دارد. • انتقال دارو به اختلاف غلظت آن در طرفين غشاء بستگي نداشته و دارو از ناحيه رقيق تر به ناحيه غليظ تر نيز مي تواند انتقال يابد. • انتقال، توسط مولکول هاي پروتئيني يا آنزيم هاي غشاء (حامل ها) انجام مي شود. • عمل انتقال با صرف انرژي صورت مي گيرد. • انتقال فعال، اختصاصي است و هر سيستم حامل، موادي با ساختمان شيميايي خاص را منتقل مي کنند (ويژگي ساختماني).
جذب فعال • سيستم انتقال برخي از مواد در ناحيه خاصي از روده باريک قرار دارد ( ويژگي محلي). • دو دارو با ساختمان مشابه با يک سيستم انتقال جذب مي شوند (مثل پني سيلامين که مشابه اسيدهاي آمينه چپگرد مي باشد و با سيستم انتقال اين نوع از اسيدهاي آمينه منتقل مي شود). • دو دارو با ساختمان شيميايي مشابه براي اننتقال و اتصال به حامل با يکديگر رقابت مي کنند. • تعداد حامل ها در غشاء محدود است ، لذا با افزايش غلظت دارو، تعداد حامل ها براي انتقال تمام مولکول ها کافي نخواهد بود و واکنش انتقال از نوع درجه صفر خواهد شد. • اگر غلظت دارو به حد کافي کم باشد، کنيتيک انتقال از نوع درجه اول خواهد بود.
جذب فعال • اگردوزهاي روزانه نسبتا زيادي ازيک دارو که با انتقال فعال، جذب مي شود لازم باشد، توصيه مي گردد به صورت دوزهاي کوچک و منقسم مصرف شود. • ريبوفلاوين، تيامين، ويتامين ث، ويتامين B6، نياسين، نيکوتيناميد، 5FU، 5BU، متيل دوپا، تستوسترون، استراديول و يون هاي کلسيم، سديم و پتاسيم با اين روش منتقل مي شوند.
انتقال تسهيل يافته • اين نوع انتقال، داراي بعضي ازخواص مشابه جذب فعال (ويژگي ساختماني، محلي، رقابت و...) مي باشد، بااين تفاوت کهدارونمي تواند برخلاف اختلاف غلظت، منتقل شود (تشابه با انتقال غيرفعال). • در اين انتقال، دارو با سرعتي خيلي بيشتر از آنچه بر اساس قطبيت و اندازه مولکولي دارو انتظار مي رود، منتقل مي شود (تفاوت با انتقال غير فعال). • ويتامين B12 با اين روش انتقال مي يابد.
عوامل موثردر جذب داروها • 1- عوامل فيزيولوژيک • 2- عوامل فيزيکوشيميايي • 3- غذا • 4- شکل دارويي
1- عوامل فيزيولوژيک • الف- مساحت محل جذب • ب- مايعات گوارشي (pH ، املاح صفراوي و موسين) • ج- سرعت تخليه معده و حرکات روده • د- هيدروليز و متابوليزم در معده و روده • ه- متابوليزم عبور اول کبدي • و- گردش روده اي- کبدي
الف- مساحت محل جذب • روده باريک به علت داشتن چين هاي مخاطي عرضي، پرزها (villi) و پرزهاي ريز(microvilli)، سطح موثر جذب بسيار بزرگي(200-250 متر مربع) ايجاد مي کند، لذا مناسب ترين محل براي جذب تقريبا تمام دارو ها مي باشد. • حامل هاي انتقال دهنده دارو نيز عموما در روده باريک قرار دارند. • مخاط روده بزرگ و معده فاقد پرز و پرزهاي ريز مي باشند، لذا سطح موثر جذب آن ها از روده باريک کمتر است(1مترمربع). • داروهاي اسيدي ضعيف در معده بيشتر غير يونيزه و در روده بيشتر يونيزه هستند، با اين وجود اين داروها از روده باريک، غالبا سرعت و ميزان جذب بيشتري دارند (مثل آسپرين).
Three mechanisms for increasing surface area of the small intestine. The increase in surface area is due to folds of Kerkring, villi,and microvilli.
ب- مايعات گوارشي (pH، املاح صفراوي و موسين) • روزانه تقریبا 8-10 لیتر مایع به داخل مجرای گوارشی ترشح می شود و حدود 1-2 لیتر نیز مایعات مصرف می شود. • افزايش حجم مايعات معدي- روده اي سطح تماس دارو و غشاء جذبي را افزايش داده و سرعت جذب را بالا مي برد. • در مسموميت هاي دارويي معمولا مصرف حجم زياد مايعات با هدف رقيق کردن محتويات گوارشي و کاهش جذب توصيه مي شود ولي اين عمل ممکن است باعث افزايش سرعت و احتمالا ميزان جذب گردد. • اشکال دارويي جامد خوراکي، بهتر است با آب کافي مصرف شود، زيرا هم به انحلال دارو کمک کرده و هم از افزايش غلظت موضعي داروهاي محرک گوارشي جلوگيري مي کند.
ج- سرعت تخليه معده و حرکات روده • روده باريک، محل اصلي جذب داروها مي باشد. • هر عاملي که سرعت تخليه معده را کاهش دهد، باعث تاخير در رسيدن دارو به روده باريک و در نتيجه کاهش سرعت جذب دارو و احتمالا مقدار جذب مي گردد. • بطور کلي نيمه عمر تخليه معده در انسان حداکثر 1/5 ساعت است. • کندي تخليه معده، شروع اثر داروهايي مانند ضد درد ها وضد تب ها را به تعويق انداخته و اثر فوري باليني مورد نياز ايجاد نمي شود.
ج- سرعت تخليه معده و حرکات روده • عوامل کند کننده تخليه معده: • چربي ها، کربوهيدرات ها، اسيدهاي آمينه، افزايش ويسکوزيته و فشار اسمزي محتويات معده، ورزش شديد، افسردگي، دراز کشيدن به پهلوي چپ، زخم معده، اسيدي بودن محتويات معده ،هيپوتيروئيدي و داروها مثل آنتي کولينرژيک ها، ضد افسردگي هاي سه حلقه اي، کلرپرومازين، هيدروکسيدآلومنيوم، مخدرها • عوامل تند کننده تخليه معده : • روزه داري و گرسنگي، هيجانات اگرسيو همراه با استرس، هيپرتيروئيدي، اصطراب، زياد بودن حجم محتويات معده، دراز کشيدن به پهلوي راست، خنثي بودن محتويات معده و داروها مثل متوکلوپرآميد و دمپريدون.
ج- سرعت تخليه معده و حرکات روده • تخليه معده از عوامل مهم متغير بودن جذب دارو از قرص هاي انتريک کوتد مي باشد. • تخليه يک قرص انتريک کوتد از معده، تصادفي و شانسي است. • بعضي از قرص هاي انتريک کوتد، که همراه با غذا تجويز شده اند،تا 6 ساعت پس از مصرف در معده باقي مي مانند. • توصيه مي شود براي کاهش متغير بودن جذب از قرص هاي انتريک کوتد، آن ها را به صورت گرانول هاي انتريک کوتد طراحي نمود.
د- هيدروليز و متابوليزم در معده و روده • بعضي از داروها مثل پني سيلين جي، اريترومايسين و ديگوگسين تحت تاثير اسيد معده به شدت هيدروليز مي شوند. • سرعت و ميزان تخريب داروهاي جامد در شيره معده، به سرعت انحلال آن ها وابسته است. • فلور ميکروبي روده نيز مي تواند باعث متابوليزم بعضي از داروها قبل از ورود آن ها به گردش خون شود. • تعداد ميکروب ها در قسمت فوقاني روده باريک کم و در قسمت تحتاني روده بسيار زياد است . • با توجه به جذب اکثر داروها از قسمت فوقاني روده باريک، در شرايط طبيعي متابوليزم ميکروبي، اهميت چنداني ندارد.
