主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

1. 《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

2. 第七章、生化遗传病 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

3. 蛋白病的分类 镰形细胞贫血症 蛋白病 不稳血红蛋白病 异常血红蛋白病 血 红 蛋 白 M 病 抗 凝 血 因 子 缺 乏 症 Hart’s水肿胎 氧亲和力改变 的血红蛋白病 血红蛋白病 H b H 病 α地贫 标准型α地贫 免疫缺陷病 地 中 海 贫 血 静止型α地贫 甲 型 血 友 病 重型β地贫 膜 蛋 白 病 β地贫 乙型血友病 轻型β地贫 血 友 病 中间型β地贫 丙型血友病 HbF持续增多症 受体蛋白病 血管性假血友病 糖代谢 异 常 （如：GSD等） 结缔组织等~ ， 胶原蛋白病 脂类代谢异常 （如：高雪病） 金属代谢异常 ， 酶 蛋 白 病 氨 基 酸 ~ （如：PKU等） 卟啉代谢异常 ， 造 血 组 织 ~ 其他蛋白病 嘌呤和嘧啶~ （如：LNS等） ， 溶 酶 体 酶 ~ （如：MPS等） 其 它 类 型 ~ ，

4. 第一节 分子病 一、血红蛋白病 是由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好模型。据估计，全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 4

5. (一) 正常血红蛋白的分子结构和发育演变 1. 分子结构： 血红蛋白是一复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。为四个亚单位构成的四聚体，每一亚单位由1条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。 血红蛋白的组成 (hemoglobin, Hb) heme globin ****《医学遗传学》CAI教学 **** 5

6. 珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。大多珠蛋白是由一对类α链和一对非α链组成，共形成6类。 ■α类：ζ或α ■β 类：ε、Gγ、 Aγ、β 或δ ****《医学遗传学》CAI教学 **** 6

7. 珠蛋白的三维空间结构 血红蛋白四聚体 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2014/11/8 7

8. 血红蛋白的四级结构 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2014/11/8 8

9. 正常人体血红蛋白组成 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 9

10. 人体血红蛋白肽链的发育演变 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2014/11/8 10

11. 2、各种血红蛋白的发育演变 ■ 胚胎发育早期：合成ζ、ε ■ 发育早期稍后：合成α、γ ■ 发育到第8周：ζ、ε渐少，γ最多，β开始合成。 ■发育至36周后：β渐增，γ逐减 ■胎儿期：已合成δ链。 ■出生后不久：β和γ等量合成 ■出生3个月后：β速增，γ速减 ■成人后：HbA↑↑，HbF↓↓ 珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的表达次序完全一致。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 11

12. 3、相关概念 (1) 基因家族(gene family)：真核基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这组基因即称之。 (2) 基因簇(gene cluster)：基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可以集中于一条染色体上。集中成簇的一组基因就称之。如：HLA系统7个连锁基因座位，排列成A-C-B-D-DR-DQ-DP，形成一个基因簇；类α和类β珠蛋白基因簇分别成串排列在16p13和11p15上；组蛋白基因簇则群集于7q32-q36。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 12

13. (3) 假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能的基因产物，称为假基因（pseudogene），如ψζ、ψα、ψβ。假基因没有内含子结构，75%-80%碱基序列与正常基因相同，但不能转录为结构蛋白，它们可能是进化过程中遗留下来的“退化”基因。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 13

14. 1 31 32 99 100 141 1 30 31 104 105 146 (二)珠蛋白基因的结构 α链 β链 黑框：exons；绿框：introns；黄框：侧翼序列 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 14

15. 1、α珠蛋白基因簇：16p13.33-p13.11，2个α基因（α1和α2），1个ζ基因，2个假基因（ψζ、ψα1）。 α1和α2基因高度同源，编码完全相同的肽链 。 排列顺序：5′→ζ→ψζ→ψα1→α2→α1→3′，总长度为30kb，其中2个α基因相距3.7kb，ζ和ψζ基因相距12kb。每个α基因有3个外显子和2个内含子，其长度分别为95bp和125bp。它们分别插入到第31--32以及99--100密码子之间。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 15

16. α珠蛋白基因簇 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2014/11/8 16

17. 2、β珠蛋白基因簇：11p15.5，有ε、Gγ、Aγ、δ和β基因，以及假基因ψβ1。2、β珠蛋白基因簇：11p15.5，有ε、Gγ、Aγ、δ和β基因，以及假基因ψβ1。 排列顺序：5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3′，总长度为70kb。每个β基因也有3个外显子和2个IVS1和IVS2，其长度分别为130bp和850bp，它们分别插入到外显子1、2和2、3之间。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 17

18. β珠蛋白基因簇 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 18

19. （三）常见血红蛋白病及其分子机制 1、异常血红蛋白病： 异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 19

20. 自1949年Pauling发现第一种异常血红蛋白(HbS)至今，全世界已有650多种。本病常见类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病(HbM)、氧亲和力改变的血红蛋白病四种。自1949年Pauling发现第一种异常血红蛋白(HbS)至今，全世界已有650多种。本病常见类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病(HbM)、氧亲和力改变的血红蛋白病四种。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 20

21. (1) 镰状细胞贫血症 (sickle cell anemia) ****《医学遗传学》CAI教学 **** 21

22. ①临床症状：严重的慢性溶血性贫血 患者多在成年期死亡 ②发病机理：6 GAA（谷氨酸） → GUA（缬氨酸） ③诊断：a. 血涂片“镰变试验”阳性 b. 电泳：有一“Ｓ”区带 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 22

23. ■分子发生机制： ⑴错义突变： ①HbS：由β链第6个密码子GAG→GTG，氨基酸 由Gln→Val； ②HbE：由β链第26个密码子GAG→AAG，氨基酸由Gln→Lys. ****《医学遗传学》CAI教学 **** 23

24. ⑵终止密码突变：HbCS: α链第142位UAA→CAA（Gln）→延长为172AA。导致α链合成减少，表现为α+地贫。 ⑶无义突变：Hb Mckees-Rock：β链的第145位TAT→TAA，使肽链合成提前终止，形成比正常HbA β链少2个AA的异常血红蛋白。 ⑷移码突变：HbWayne: α链第138位UCC→丢失1个C→使第142位UAA变为可读→结果至147位才终止。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 24

25. 酪 丝 脯 苏 谷 ….UAC AGU CCU ACA GAA……..正常密码子顺序 ↓C ↑A ① ② (终止) 缬 亮 谷酰 ①UAA GUC CUA CAG AA…….第一密码子缺失一个C 酪 精 丝 酪 精 ② UAC AGA UCC UAC AGA A….第二密码插入一个A 移码突变示意图 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 25

26. ⑸整码缺失： ①Hb Leiden：β链第6或第7位氨基酸缺失； ②Hb Grady：α链第116位Pro后插入了3个AA（Phe→Thr→Pro）。 ⑹融合基因：①Hb Lepore：有δβ融合基因，无δ和β基因，不稳定，是β地贫的重要原因之一；②Hb反Lepore：有βδ融合基因，还有δ和β基因。 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 26

27. 异常血红蛋白 Hb Wayne 缺失图解 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 27

28. 1 2 3 4 5 6 密码子编号 AAG GAC CGG GCG ACC CGA 正常密码子序列 赖 冬 精 丙 苏 精 AAG GAC AAA CGG GCG ACC CGA 第2与第3密码间插入AAA 赖 冬 赖 精 丙 苏 精 AAG GAC CGG ACC CGA 第4密码子丢失GCG 赖 冬 精 苏 精 • 整 码 突 变 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 28

29. 血红蛋白融合基因βδ和δβ形成机理 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 29