A ntiarrhythmic drugs

1. Antiarrhythmic drugs • Arrhythmia:מושג כללי המתייחס לפגם בכיווץ הריתמי של הלב. • הפרעות קצב יכולות להופיע ללא סימפטומים, או עם סימפטומים עדינים או בינוניים: היחלשות, אי-ספיקת לב. • או עם סימפטומים ברורים : איבוד הכרה ומוות פתאומי. • הפרעות קצב לב: בעיה קלינית נפוצה. • הן מתרחשות ב 25% מהחולים המקבלים דיגיטליס, ב 50% מהחולים שנמצאים תחת הרדמה כללית, ומעל 80% מהחולים הסובלים מאוטם בשריר הלב. • מחלת לב אסכמית, ואוטם בשריר הלב הן הסיבות הנפוצות ביותר.

2. Antiarrhythmic drugs • הפרעות קצב במקרים מסוימים מחייבות טיפול רפואי, היות והפרעות קצב מהירות או איטיות יכולות לגרום לירידה בתפוקת הלב. • הפרעות קצב אחרות יכולות לגרום להפרעות רציניות, אפילו קטלניות כמו VF: Ventricular Fibrillation. • בחולים אלה תרופות אנטי-ארתמיות יכולות להציל חיים. • מצד שני הסכנה בתרופות כנגד הפרעות קצב לב: הן גורמות להפרעות קצב קטלניות בחלק מהחולים. • כל זה הוביל להערכה מחדש לסכנה לעומת התועלת. • באופן כללי צריך להימנע מטיפול בהפרעות קצב לב אסימפטומטיות, או שיש בהן סימפטומים מינמליים.

3. פוטנציאל הפעולה בלב: לעומת שריר הלבS.A node

4. פוטנציאל הפעולה בשריר הלב • אפשר לחלק את פוטנציאל הפעולה בשריר הלב ל 5 פאזות. • 0 Rapid depolarization :Phase. נגרם כתוצאה מכניסה של נתרן לזמן קצר מאוד. • תגובה זו נקראת fast response בגלל שקצב ה depolarization מהיר ביותר. • Phase 1: Initial repolarization. נגרם ע"י שני פקטורים: אנאקטבציה של תעלות נתרן, ואקטבציה של תעלות אשלגן. • Phase 2: Plateau. אחת מהתכונות הבולטות של פוטנציאל הפעולה בשריר הלב, נמשך קרוב ל 175 מלי שניות. • שלב זה נובע מירידה בהולכה לאשלגן, ולכניסת סידן דרך תעלות סידן שעוברות אנאקטבציה בצורה איטית.

5. פוטנציאל הפעולה בשריר הלב • Phase 3: Repolarization. נגרמת עקבסגירה של תעלות סידן, ויציאה של אשלגן דרך תעלות אשלגן. • בשלב זה אין מי שיאזן את היציאה של אשלגן. • תרופות שחוסמות תעלות אלה מעכבות רה-פולרזציה, ומאריכות את ה QT. • Phase 4: Resting potential . חזרה לפוטנציאל המנוחה. • מיוציטים בעליות ובחדרים יש להם פוטנציאל מנוחה קבוע, שמחכה לגירוי דה-פולרזציה נוסף.

6. S.A nodeפוטנציאל הפעולה ב • בתאים קובעי קצב כמו ב S.A node וב A.V node פוטנציאל "המנוחה" של הממברנה פחות שלילי. • בתאים אלה שלב 0 נקבע כמעט בצורה בלעדית ע"י כניסה של סידן דרך תעלות סידן תלויות מתח. • קצב הדה-פולרזציה איטי: slow response. • בתאים אלה ישנה דה-פולרזציה איטית משך הדיאסטולה. • זה מביא את פוטנציאל הממברנה קרוב לערך הסף ליצירת פוטנציאל פעולה נוסף.

7. S.A nodeפוטנציאל הפעולה ב • פוטנציאל זה נקרא: Pacemaker potential, או depolarization Phase 4. • כאשר מגיעים לערך הסף ב S.A node,מתרחשת פתיחה של תעלות סידן תלויות מתח בphase 0 . .איזה סוג של תרופות חוסמות שלב זה? .באיזה מצב קליני משתמשים בהן?

8. פוטנציאל הפעולה בלב: לעומת שריר הלבS.A node

9. פוטנציאל הפעולה בלב: לעומת שריר הלבS.A node

10. פוטנציאל הפעולה בלב: לעומת שריר הלבS.A node

11. מנגנונים האחראים על הפרעות קצב לב • הפרעות קצב נובעות מפגם ביצירת הגירוי, או מפגם בהולכת הגירוי. • הרבה גורמים יכולים לגרום להפרעות קצב לב: • אסכמיה, שגורמת לשינוי pH ושינוי מאזן אלקטרוליטים. • מתיחה מוגברת של סיבים בשריר הלב. • פעילות יתר של המערכת הסימפתטית. • תופעות לוואי של תרופות (דיגוקסין למשל), ותרופות כנגד הפרעות קצב לב.

12. הפרעה ביצירת הגירוי • הפרעה ביצירת הגירוי יכולה להיות ללא שינוי באתר הקוצב: sinus bradycardia, tachycardiaSinus. • הפרעה ביצירת הגירוי יכולה להתפתח כתוצאה ממוקד אקטופי: Ectopic pacemaker. • הרבה אזורים במערכת ההולכה יכולים לפעול באופן ספונטאני ורתמי. • בתנאים פיזיולוגיים זה לא מתרחש, בגלל הדומיננטיות של S.A node , שמייצר פוטנציאל פעולה בקצב מהיר.

13. הפרעה ביצירת הגירוי • בתנאים מסוימים קוצב latent יכול להפוך לדומיננטי. • כמו למשל עקב האטת ההולכה ב S.A node . • או עקב הגברת היצירה של פוטנציאל הפעולה והפעילות החשמלית בקוצב latent. • פעילות אקטופית זו מתרחשת למשל במצב של אסכמיה, או היפוקסיה, מה שגורם לDepolarization . • כאשר יש שני אזורים של תאים שיש להם הבדל של פוטנציאל הממברנה, זה יכול לגרום לזרם חשמלי בין אזורים סמוכים.

14. הפרעה ביצירת הגירוי • זרם זה יכול לגרום ל depolarization ברקמה שאמורה להיות במצב מנוחה, עד להתחלת פעילות אקטופית. • בנוסף גם Afterdepolarization יכול לגרום להתחלת פעילות ספונטאנית ברקמה שאמורה להיות במצב מנוחה. • סוג זה של Afterdepolarization יכול להתרחש בסוף phase III, ואם הוא מגיע לערך הסף הוא יכול לגרום להתחלת פעילות ספונטאנית. • ריכוזים גדולים של דיגוקסין ונוראדרנלין יכולים לגרום להפרעות קצב מהסוג הזה.

15. Afterdepolarization

16. הפרעה בהולכת הגירוי • הפרעה בהולכת הגירוי יכולה לגרום לברדיקרדיה כמו A.V block או טכיקרדיה, כמו למשל בהפרעה בהולכת הגירוי שנקראת:Reentry . Reentry .: גירוי אחד נכנס פעם נוספת ומפעיל אזור בלב יותר מפעם אחת. • על מנת ש Reentry יתפתח צריכה להיות הפרעה חד-כיוונית: Unidirectional block. • בנוסף צריך שזמן ההולכה סביב המסלול השני (האלטרנטיבי) יותר ארוך מהתקופה הרפרקטורית של הרקמה הקרובה לחסימה.

17. הפרעה בהולכת הגירוי: Reentry

18. הפרעה בהולכת הגירוי: Reentry • לפני התפתחות החסימה החד-כיוונית, הגירוי מתפשט ומסתעף כתוצאה מהמבנה האנטומי של ה Circus. • חלק מגירויים אלה מתנגשים ומבטלים אחד את השני. • במקרה של חסימה חד-כיוונית גירויים סביב ההסתעפות אינם מתנגשים, לכן אינם מבטלים אחד את השני. • גירויים אלה יכולים להפעיל פעם נוספת אזור הקרוב לחסימה. • מה ההשלכות לכך?

19. הפרעה בהולכת הגירוי • כל התהליך הזה גורם לפעילות מעגלית: circus movement או תנועה מעגלית, reentry . • מקום ה reentry יכול להיות מוגדר לאזור קטן מאוד, בתוך או הקרוב ל nodeA.V. • הוא יכול להכיל אזורים יותר גדולים בעליה או בחדר. • התרופות כנגד הפרעות קצב הניתנות במצב זה: הופכות חסימהחד-כיוונית לחסימה דו-כיוונית.

20. הפרעה בהולכת הגירוי: Reentry

21. הפרעה בהולכת הגירוי

22. תרופות כנגד הפרעות קצב לב: מבט כללי • תרופות כנגד הפרעות קצב לב מקטינות Automaticity של מוקד אקטופי, יותר מאשר ההולכה הנורמאלית בS.A node . • התרופות משפיעות על רקמה שנמצאת במצב של דה-פולריזציה יותר מאשר על רקמה שנמצאת במצב של פולריזציה. • התרופות מקטינות מוליכות ו Excitability יותר באזור הנמצא במצב של דה-פולריזציה . • יש לתרופות שחוסמות תעלות יוניות אפיניות יותר גבוהה לתעלות שעברו אקטבציה (phase 0) או שעברו אנאקטבציה (phase 2). • האפיניות של התרופות לתעלה שנמצאת במצב מנוחה נמוכה.

23. תרופות כנגד הפרעות קצב לב: מבט כללי

24. תרופות כנגד הפרעות קצב לב: מבט כללי

25. תרופות כנגד הפרעות קצב לב: מבט כללי • לכן תרופות אלה חוסמות פעילות חשמלית כאשר יש טכיקרדיה. • היות ובמצב זה יש יותר תעלות במצב אקטבציה ואנאקטבציה ליחידת זמן מסוימת. • סוג זה של השפעה נקרא Use-Dependent. • המשמעות היא שתעלות שנמצאות בשימוש בתדירות גדולה, או שהן במצב אקטבציה ואנאקטבציה, הן יותר רגישות לחסימה. • תעלות בשריר הלב הנמצאות בדה-פולריזציה כרונית מתאוששות מהחסימה בצורה איטית מאוד, אם בכלל. .

26. תרופות כנגד הפרעות קצב לב:חלוקה

27. תרופות כנגד הפרעות קצב לב:חלוקה

28. תרופות כנגד הפרעות קצב לב: בעיות בחלוקה • החלוקה המקובלת של התרופות האנטי-ארתמיות מבוססת על מנגנון הפעולה שלהן. • חלוקה זו היא בעייתית, בגלל שלפעמים תרופה אחת גורמת להרבה אפקטים. • מכאן שחשוב לציין את כל ההשפעות הקליניות של התרופה, ולא רק את המנגנון שלפיו היא ממוינת. • למשל לתרופה Amiodarone (Procor) יש את כל ההשפעות האפשריות של כל התרופות האנטי-ארתמיות. • לכן צריך להדגיש זאת, ולא להסתפק בלציין שהתרופה חוסמת תעלות אשלגן.

29. תרופות כנגד הפרעות קצב לב:חלוקה

30. תרופות אנטי-ארתמיות: חוסמי תעלות נתרן • Rythmical) Disopyramide): תרופה שחוסמת תעלות נתרן, במיוחד ברקמה שנמצאת במצב דה-פולרזציה. • התרופה גורמת לדיכוי מוליכות ואקסטביליות. • יש לתרופה אפקט אנטי-מוסקריני. • מה המשמעות לכך? איך אפשר להתגבר על אפקט זה? • התרופה ניתנת בצורה אוראלית. זמן מחצית החיים: 4.5 שעות. • קישור לחלבוני פלסמה: 35-65%. • בדרך כלל משתמשים בה כנגד הפרעות קצב לב חדריות.

31. : תופעות לוואיDisopyramide • יש לתרופה אפקט אינוטרופי שלילי: אפקט שיכול לגרום לאי-ספיקת לב. זו הסיבה מדוע התרופה לא נחשבת מבין תרופות הבחירה הראשונה. • זו הסיבה גם מדוע התרופה לא מתאימה לחולים שסובלים מאי-ספיקת לב. • עקב האפקטים האנטי-מוסקריניים התרופה גורמת ל: עצירות, יובש בפה, טשטוש ראייה, החרפת או גרימת גלאוקומה. • תופעות אלה יכולות להוביל להפסקת הטיפול בתרופה. • התרופה לא ניתנת לאנשים הסובלים מגלאוקומה, עצירות במתן שתן, ירידת לחץ דם.

32. Lidocaine • יש לתרופה פעילות של מאלחש מקומי: היא חוסמת תעלות נתרן, במיוחד אלה שנמצאות במצב אנאקטבציה (use-dependent). • התרופה מאריכה QRS, לכן ההולכה יותר איטית בחדרים. • Lidocaine היא תרופת הבחירה כנגד הפרעות קצב לב חדריות עקב אוטם בשריר הלב, וכן לטיפול בהפרעות קצב לב שנגרמות ע"י Digoxin. • התרופה לא יעילה כנגד הפרעות קצב לב מסוג SVT, כמו פרפור עליות. • זמן מחצית החיים של התרופה 1-2 שעות. • התרופה נקשרת ב 60% לחלבוני פלסמה.

33. : תופעות לוואיLidocaine • התרופה עוברתFirst-pass effectבצורהגדולה מאוד. • המטבוליטים של התרופה רעילים ל CNS: יכולים לגרום לפרכוסים. לכן התרופה לא ניתנת בצורה אוראלית. • במינון תרפויטי אין לתרופה תופעות לוואי. התרופה נסבלת טוב. והיא הפחות רעילה מבין תרופות שחוסמות תעלות נתרן. • תופעות לוואי מתרחשות רק במינון יתר, השפעות ב CNS: דיבור לא ברור, בלבול, רעד, ישנוניות, הפרעות שמיעה, דיסאוריינטציה. • במנה גדולה: פסיכוזה, דיכוי מערכת הנשימה, ופרכוסים.

34. )Mexilen(Mexilitine • דומה ל Lidocaine, מתאימה כנגד הפרעות קצב לב חדריות. • התרופה עמידה בפני First-pass effect בכבד, לכן ניתנת בצורה אוראלית. • זמינות ביולוגית: 90-100%. • זמן מחצית החיים: 8-20 שעות. • זמן מחצית החיים מתקצר ב 35% במעשנים. • מדוע?

35. Mexilitine • זמן זה יכול להתקצר גם בחולים המקבלים ברביטורטים, Phenytoin (Dilantin), ו Carbamazepine (Tegretol). • מדוע? • זמן מחצית החיים מתארך אצל חולים המקבלים Cimetidine (Tagamet). • מדוע? • תופעות לוואי (מתרחשות במינון גדול) והן בעיקר נוירולוגיות: רעד, טשטוש ראייה, חולשה, עייפות, paresthesia, תרדמת. • בחילות והקאות.

36. (Rythmex) Propafenone • דומה במבנה שלה ל Propranolol (Deralin), לכן יש לה אפקט חלש של חוסם β. • שימוש בעיקר כנגד הפרעות קצב לב על-חדריות. • התרופה עוברת מטבוליזם בכבד ע"י CYP2D6. • זמן מחצית החיים של התרופה 5-7 שעות, וזה יכול לעלות ל 17 שעות ב Poor metabolizers (PM). • מדוע? • תופעות לוואי: טעם מתכתי בפה, עצירות, הפרעות קצב לב.

37. תרופות כנגד הפרעות קצב לב:חלוקה

38. β חוסמי • חוסמי β הן תרופות שמאריכות את תקופת ה PR. • התרופות מאריכות את ההולכה ב A.V node, וגורמות לירידה ב Phase 4. • לחלק מהתרופות כגון Propranolol (Deralin) יש פעילות של מאלחש מקומי. • אפקט זה גורם לסטביליזציה של הגירוי בעליות, חדרים, סיבי פורקניי. • התרופות יעילות כנגד הפרעות קצב לב חדריות ועל-חדריות, בעיקר אלה הנגרמות ע"י עודף של קטכולאמינים.

39. β חוסמי • היעילות של התרופות : חוסמי β מקטינים את אחוז התמותה מהפרעות קצב לב שנגרמות ע"י אוטם בשריר הלב. • אחרי אוטם בשריר הלב חוסמי β משמשים כטיפול מונע: הם מקטינים את עבודת הלב, ומקטינים את הסיכוי לאוטם חוזר, ומאריכי חיים. • Esmolol (Brevibloc): אנטאגוניסט לβ1. • זמן מחצית החיים של התרופה 10 דקות. • היא ניתנת IV בהפרעות קצב לב אקוטיות, בזמן ניתוח, או במצב חרום כנגד פרפור עליות. • על חוסמי β האחרים: ראה יתר לחץ דם.

40. תרופות כנגד הפרעות קצב לב:חלוקה

41. חוסמי תעלות אשלגן • תרופות שפועלות במנגנון זה מונעות רה-פולרזציה, ומאריכות את פוטנציאל הפעולה. • מדוע? • עקב הרה-פולרזציה האיטית, התרופות מאריכות QT. • התרופות יכולות לגרום להפרעות קצב לב מהסוג: torsade-de-pointes.

42. חוסמי תעלות אשלגן

43. )Procor (Amiodarone • התרופה ניתנת בצורה אוראלית ובזריקות. • בנוסף לחסימה של תעלות אשלגן, התרופה חוסמת תעלות נתרן ותעלות סידן, ורצפטורים α ו β אדרנרגיים. • התרופה מאריכה QRS, QT, PR. • השפעת התרופה איטית: ימים עד שבועות. • מתאימה כנגד הפרעות קצב לב חדריות ועל-חדריות. • התרופה נקשרת ב 96% לחלבוני פלסמה. • הזמינות הביולוגית של התרופה: 35-65%.

44. Amiodarone • זמן מחצית החיים: 20-100 ימים. • התרופה עוברת מטבוליזם ע"י CYP3A4 לחומר פעיל. • התרופה Cimetidine (Tagamet) מעכבת את הפעילות של ציטוכרום זה. • מנגד ברביטורטים ו Rifampicin (Rimactan) גורמים לאינדוקציה שלו. • התרופה Amiodarone (Procor) מעכבת ציטוכרומי CYP450 אחרים: לכן היא יכולה לגרום לעליה ברמת Warfarin , וDigoxin .

45. : תופעות לוואיAmiodarone • התרופה מצטברת ברקמות פי 10-50 מאשר בפלסמה. • מדוע? • בלב היחס לפלסמה מעל 20. • ברקמת שומן היחס מעל 300. • התרופה מצטברת גם בריאות, עור, דמעות, קרנית, ויכולה לגרום ל optic neuritic (נדיר) שיכול להוביל לעיוורון.

46. : תופעות לוואיAmiodarone • התרופה מכילה הרבה יוד. לכן היא יכולה לגרום להיפותירואידזם, או להיפרתירואידזם. • בנוסף התרופה מעכבת הפיכת T4 ל T3. • מה ההשלכות להשפעה זו? • לכן היא לא מתאימה לחולים שסובלים מפגם בפעילות של בלוטת התריס. • לאיזה פגם הכוונה? • על כן, צריך לבדוק את התפקוד של בלוטת התריס לפני מתן התרופה, ולעקוב אחריו אחרי מתן התרופה.

47. : תופעות לוואיAmiodarone

48. : תופעות לוואיAmiodarone • תופעת הלוואי המסוכנת ביותר של התרופה היא פברוזיס בריאות (pulmonary fibrosis) שמתבטאת בקוצר נשימה, שיעול, וכאבים בחזה. • תופעת לוואי זו מתפתחת לאט ב 2-17% מהחולים, ייתכן גם בצורה בלתי הפיכה, ויכולה להיות קטלנית (10% מהמקרים בהם היא מתרחשת). • היא יכולה להתפתח כשבע שבועות אחרי התחלת הטיפול, או אחרי שנים. • pulmonary fibrosis יותר נפוצה בחולים המקבלים מעל 400 מ"ג ליום, ונדירה (1%) בחולים המקבלים 200 מ"ג ליום או פחות. . התרופה גורמת לואזודלטציה (במיוחד במתן IV), ולכן מתרחשת ירידה בלחץ הדם.

49. : תופעות לוואיAmiodarone . התרופה יכולה לגרום לרעילות בכבד, חולשת שרירים, רגישות לאור, צבע עור אפור. התרופה -כאמור- מאריכה QT , לכן יכולה לגרום להפרעות קצב לב מהסוג: torsade-de-pointes. . למרות כל זה מדובר בתרופה שנמצאת בשימוש נרחב לדיכוי הפרעות קצב לב חדריות ועל-חדריות, שאינן מגיבות טוב לתרופות אחרות. . הרעילות הסיסטמית שלה, וזמן מחצית החיים הארוך מחייבים זהירות מרבית תוך כדי טיפול.

50. (Multaq) Dronedarone . התרופה (Multaq) Dronedarone אושרה ב 2009, ניתנת כנגד פרפור עליות, ומהווה תחליף ל Amiodarone. . היא מסווגת תחת קבוצה III של התרופות האנטי-ארתמיות, למרות שגם היא חוסמת תעלות להרבה יונים: נתרן, סידן, בנוסף לאשלגן. . התרופה אינה מכילה יוד, לכן לא גורמת לתופעות לוואי בבלוטת התריס. . התרופה פחות הידרופובית מאשר Amiodarone, לכן נפח הפיזור שלה יותר נמוך.