İNFEKSİYONLAR VE ASTIM

1. İNFEKSİYONLAR VE ASTIM Prof.Dr.Füsun Yıldız Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2. ASTIM Mast hücresinden salgılanan histaminin başlattığı bir süreç Havayollarının kronik bir inflamatuvar durumu

3. TANIM: Oluşumuna yönelik Risk Faktörleri (astım oluşuna yol açan) İNFLAMASYON Bronş aşırı duyarlılığı Hava yolu obstrüksiyonu Risk Faktörleri (Tetikleyen) Semptomlar

4. TETİKLEYİCİ FAKTÖRLER Hayvanlar Egzersiz AkarlarHava koşulları İnfeksiyon Besinler İlaçlar Sigara dumanı Meslek Duygusal faktörler.

5. Atopinin ve çocukluk dönemi astımının gelişiminde infeksiyonların rolü halen tam olarak bilinmemektedir • Son birkaç yıl öncesine kadar yapılan çalışmalarla infantil dönemde geçirilen infeksiyonların çocukluk döneminde astım gelişimine neden olduğu bildirilmiş • Buna karşılık yakın zamanda yapılan çalışmaların epidemiyolojik verileri infeksiyonların daha kompleks ve koruyucu rolleri olduğunu göstermiştir

6. İnfeksiyonlar viral, bakteriyel mantar veya paraziter kökenli olabilir • İnfeksiyonlar iki soruyu aklımıza getirmektedir: • 1- Astım başlangıcına neden olabilirler mi? • 2- Astım alevlenmelerine yol açabilirler mi?

7. Genetik faktörler • Sitokin regülasyonu Yaş Alerji Alt solunum yolu • RSV • Adenovirus • Chlamidya • Mycoplasma Persistant wheezing Astım • Çevresel faktörler • Alerjenler • İnfeksiyonlar • Stres

8. İnfeksiyonlar ve atopi • Atopi astımın varlığını ve devamlılığını sağlayan en önemli prediktörlerdendir • İnfeksiyonların atopi üzerine etkisini araştırmak, infeksiyonun astım üzerine etkilerini de anlamamızı sağlayacaktır

9. İnfeksiyonların atopi ve astım üzerine oluşturduğu etkiler; -Patojenin cinsine, -İnfeksiyonun vücuda giriş yoluna, -Geçirilen infeksiyon sıklığına, -Konağın yaşına, -Genetik yapısına, -İmmün sistemin gelişim evresine bağlıdır

10. Th1 fenotip gelişimini etkileyen faktörler Büyük kardeş varlığı Kreşe erken başlamak Tüberküloz, kızamık veya hepatit A infeksiyonu Kırsal çevre Th2 fenotip gelişimini etkileyen faktörler Aşırı antibiyotik kullanımı Batı tarzı yaşam Kentsel çevre Diyet Ev tozu akarı ve hamam böceğiduyarlılığı Th1 Th2 Sitokin dengesi Koruyucu immünite Alerjik hastalıklar astım dahil

11. Gebeliğin doğal seyri sırasında fetusun anne tarafından rejeksiyonunun önlenmesi amacıyla plasenta ve amnion sıvısında CD4 lenfositlerin Th2 olarak diferansiye olduğu düşünülmektedir • Doğumdan sonra ise genetik ve çevresel etkilerle Th2 dominansı Th1 yönünde değişmektedir

12. Dengeyi korumak ? Th2 İnfeksiyon Gebelik Th1 • Eğer doğumdan sonra Th1 yönüne değişim olmaz ve Th2 predominansı sürerse atopi ve alerjik hastalıkların ortaya çıktığı varsayılmaktadır • Bebeklik döneminde sık geçirilen infeksiyonlar IL-12, IL-18 ve IF- sentezine neden olarak Th2 dönüşümünü önlemekte ve Th1 predominansı sağlayarak atopi ve astım oluşumunda koruyucu rol almaktadır

13. Çok kardeşli çocuklarda kardeşi olmayanlara göre daha az atopiye rastlandığı görülmüş, • Kardeşli çocukların yaşamlarının erken dönemlerinde daha sık respiratuvar infeksiyon geçirmelerine bağlı olduğu bildirilmiş ve temel hijyen hipotezi geliştirilmiştir Strachan D etal Thorax 2000;55:Suppl 1,S2-S10

14. Hijyen hipotezi bakteriyal DNA Th1 şift • Bak DNA ‘sı memeliden farklı olarak unmetilated CpG (cysteine-phosphate-guanine) içerir. CpG mukozal adjuvan • CpG + Ag (koinsidan maruziyet)  Th1 immunizasyonu • Immunstimulatuar bir zincir içeren bir allerjen-spesifik DNA konjugatı allerjik yanıtı tersine çevirebilir • Çiftlikte büyüyen çocuklarda atopi ve astım oranının düşük olmasının , aeroallerjenlere Th1 yanıtının yüksek olması ile bağlantılı olduğuna dair kanıt azdır • CpG gibi immustimulan zincirlerin etkileri maruziyet zamanı ve şekline bağlı olabilir

15. BCG yapılmış okul çocuklarında astım ve atopi semptomlarının, PPD negatif çocuklara göre anlamlı derecede az olduğunu bildirilmiş • PPD pozitifliği en fazla olanlar en düşük IgE ve atopi derecesine sahip bulunmuştur • Bu çalışma dışarıdan yapılan uyarının immün yanıtı değiştirebileceğini göstermiştir Shirakawa T etal Science 1997;275:77-9

16. BCG aşısına bağlı korumanın M. tuberculosis infeksiyonunun immün yanıtı Th1 hücre yönüne çevirmesine bağlanmıştır • Shirakawa’nın çalışmasının tersine, hemen doğumu takiben BCG aşı uygulaması yapılan ülkelerde bu aşının atopi ve atopik hastalık gelişimini önlemediği bildirilmiştir Alm JS Lancet 1997;350:400-3 • Diğer sistemik infeksiyonların da benzer koruma sağladığı bildirilmektedir

17. Serolojik olarak H. pylori, Toxoplasma gondi ve hepatit A infeksiyonu bulunanlar da atopi ve alerjik hastalık prevalansı düşük bulunmuştur • Orofekal yolla alınan mo inhalan yolla alınan virüslere göre atopiden daha çok koruduğu, • Bazı mo ve ürünlerinin infeksiyona neden olmadan atopiyi öneyebileceği bildirilmiştir Matricardi PM et al BM 2000;320:412-7 • İnfantil dönemde geçirilen salmonella infeksiyonlarının ileri yaşlarda astım gelişimini önlediği bildirilmiştir Pelosi U et al Allergy 2005;60:626-30

18. Avusturalya Aborjinlerinde kronik pürülan üst solunum yolu infeksiyon prevalansı yüksek, astım prevalansı ise düşük bulunmuştur Veale AJ et al Med J Aust 1996;165:192-6 • Benzer ilişki kızamık infeksiyonu geçirmiş olanlar için de yayınlanmıştır Shaheen SO et al Lancet 1996;347:1792-6 Bodner C et al Thorax 2000;55:383-87

19. İnfeksiyon Ajanları • Viral ajanlar -Astım oluşturur mu? -Astım atağına neden olur mu? • Bakteriyel ajanlar -Tipik bakteriler -Atipik bakteriler • Mantarlar • Parazitler

20. Astım başlangıcında viral infeksiyonların rolü nedir? • Yapılan çalışmalar sonucunda; 1-Erken yaşta geçirilen viral solunum yolu infeksiyonlarının aktif infeksiyon süresince oluşan wheezing ile ilişkili olduğu Wright Al etal Am J Epidemiol 1989;129:1232-46 2-Tekrarlayan wheezingi ve azalmış solunum fonksiyonları bulunan hastaların öyküsünde sıklıkla erken çocukluk döneminde geçirilmiş solunum yolu infeksiyonu bulunduğu bildirilmiştir Castro-Rodriguez JA Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1891-7

21. Epitel kaybı Inflamatuvar hücreler Havayolu kesiti, dikey Plazma eksudasyonu Virus Havayolu epiteli Nörotransmiter salınımı Kapiller Havayolu kesiti, yatay Normal hava yolu Obstrükte hava yolu Viral infeksiyonlar havayolu inflamasyonu ve obstüksiyonuna neden olur Hegele RG etal Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1659-64

23. Sonuçta havayolu epitelinin harabiyeti ICAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu değiştirerek eozinofiller ve diğer inflamatuvar hücreler için kemoatraktan olan sitokin üretimini arttırır Arnold R etal Int Arch Allergy Immunol 1995;107:392-3 • Epitel harabiyeti düz kas tonusu üzerine etkili NO sekresyonunu da etkiler Folkerts G et al J Clin Invest 1995;95:26-30

24. Akut viral infeksiyonlar inhale alerjenlere karşı sensitizasyon yaratır • İnhale alerjene sensitizasyonun viral solunum yolu infeksiyonun akut fazında indüklendiği bulmuştur • İnfluenza A infeksiyonunu takiben fareler inhale ovaalbümin ile sensitize edilmiş • Viral infeksiyonu takiben inhale ovaalbümin verilenlerde spesifik IgE oluşmuş, ama öncesinde viral infeksiyon bulunmayan grupta IgE oluşumu indüklenmemiştir Sakamoto M etal J Immunol 1984;132:2614-7 Suzuki S etal J Allergy Clin Immunol 1998;102:732-40

25. İnhale Allerjen Havayolu kesiti, dikey Virus Havayolu epiteli Kapiller Havayolu kesiti, yatay Normal hava yolu Obstrükte hava yolu

26. Tekrarlayan allerjen teması Havayolu kesiti, dikey Havayolu epiteli Kapiller Havayolu kesiti, yatay Normal hava yolu Obstrükte hava yolu

27. Çalışma sonucunda; -Virüsün indüklediği epitel hasarının duyarlılık oluşumu için gerekli olduğu, -Havayolu epitel hasarının belli atopik patolojilerin etyolojisinde kritik bir faktör olduğu belirtilmiştir Sakamoto M etal J Immunol 1984;132:2614-7 Suzuki S etal J Allergy Clin Immunol 1998;102:732-40

28. Deneysel akut RSV infeksiyonlarını takiben geçici olarak peribronşiyal lenf nodlarından Th1 tipi sitokin yanıtı sonucunda IF- salınımı artmış, IL-4 ve IL-5 azalmış, • İnfeksiyon sonrası inhale ovaalbümin ile sensitizasyonun RSV infeksiyon yanıtını değiştirerek Th2 tip sitokin oluştuğunu ve IF- salınımının azaldığını, IL-4düzeylerinin ise arttığını gözlemlemişlerdir Schwarze J etal J Clin Invest 1997;100:226-33

29. Sonuç olarak akut RSV infeksiyonu takiben ovaalbümin ile yapılan duyarlılaştırma sonrasında baskın sitokin Th2 tipi olmuş ve eozinofilik inflamasyon izlenmiştir • Eozinofilik inflamasyonun virüsün indüklediği epiteliyal değişiklikler sonucunda adezyon moleküllerinin ve kemokinlerin ekspresyonu artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir Schwarze J etal J Clin Invest 1997;100:226-33

30. Virüsün indüklediği epitel hasarı + havayolu obstrüksiyonu; - Havayolu duyarlılığı - Reversibl havayolu obstrüksiyonu, - Wheezing ve dispne gibi astımbulguları oluşur • Çoğu hastada bu bulgular viral infeksiyon süresince vardır ve infeksiyon bitince kaybolur, bazen de persistan wheezing olarak devam eder

31. Bütün bu hayvan çalışmalarından yola çıkılarak belki de şöyle bir spekülasyon yapılabilir -İntrensek astım fenotipi viral infeksiyonun indüklediği epitel hasarı sonucunda -Alerjik astım fenotipi ise akut viral solunum yolu infeksiyonunun neden olduğu alerjen sensitizasyonu sonucu ortaya çıkabilir

32. Viral infeksiyon ve hava yolu reaktivite ilişkini gösteren epidemiyolojik kanıtlar • Daha önce sağlıklı olan, non atopik erişkinlerde bazı viral patojenler ile oluşan üst solunum yolu infeksiyonları ile histamin provokasyon testi ile hava yolu duyarlılığı geliştiği bulunmuştur Empey DW etal Am Rev Respir Dis 1976;113:131-9

33. Astım tanısı kesinleşmiş yetişkinlerde akut viral solunum yolu infeksiyonları sırasında klinik ve spirometrik olarak hava yolu kısıtlılığının arttığı gözlenmiştir Nicholson KG etal Br Med J 1993;307:982-6 • Çocukluk döneminde geçirilen viral infeksiyonlar ileride gelişecek hava yolu duyarlılığı ve astım ile ilişkili bulunmuştur Pullan CR etal Br Med J 1982;284:1665-9 Sigurs N etal Pediatrics 1995;95:500-5

34. Çocukluk dönemi ateş ve antibiyotik kullanımı ve astım prevalansı arasındaki ilişki sorgulanmış • Erken çocukluk döneminde tekrarlayan ateş episodları ve antibiyotik kullanımının (infeksiyonu gösteren marker) astım ve wheezing atakları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir von Mutius E etal Eur Resp J 1999;14:4-11

35. Yalnız bu çalışmada ateşin etyolojisi, infeksiyonun odağı ve antibiyotik türü bildirilmediğinden artmış astım prevalansını tek başına solunum sistemi infeksiyonuna bağlamanın doğru olmadığı belirtilmiştir von Mutius E etal Eur Resp J 1999;14:4-11

36. Yaşamın ilk 3 yılında geçirilen pnömoni ile (en sık ajan RSV) ileride geç çocukluk döneminde azalmış solunum fonksiyonları ve artmış astım prevalansı arasında önemli ilişki olduğu bildirilmiştir Castro-Rodriguez JA etal Am J Resp Crit Care Med 1999;159:1891-7

37. Sonuç • Solunum yolu infeksiyonları özellikle viral olanlar çocuklarda wheezing gelişimi ile ilişkilidir • Bu infeksiyonlar 3 yaşın altında geçirilen wheezing peryodları sırasında alerjik inflamasyonun markerlarının oluşumuna neden olurlar ve takip eden solunum sistemi infeksiyonları dışında da persistan wheezing yakınması ortaya çıkar

38. İnfeksiyon Ajanları • Viral ajanlar -Astım oluşturur mu? -Astım atağına neden olur mu? • Bakteriyel ajanlar -Tipik bakteriler -Atipik bakteriler • Mantarlar • Parazitler

39. Viral infeksiyonlar astım atak ilişkisi • Johnston ve ark 9-11 yaşında astımlı çocuklarda yaptığı çalışmada wheezing episodlarından veya pik akım düşüşlerinden %80 oranında virüslerin sorumlu olduğunu PCR ve kültür yöntemi ile göstermiştir • Bu virüslerin %61’i rhinovirüs, %16’sı koronavirüs, %9’u influenza,%9’u parainfluenza ve %5’i ise RSV olarak tiplendirilmiştir Johnston SL et al Br Med J 1995;310:1225-9

40. Johnston’un çalışmasında astım episodlarında sadece %5 oranında saptanan RSV özellikle infantlarda wheezingin potent bir nedenidir • Yapılan çalışmalar infant ister atopik olsun ister olmasın RSV infeksiyonlarının üst solunum yollarında Th2 sitokin cevabı ile ilişkili olduğunu göstermiştir Johnston SL et al BMJ 1995;310:1225-9

41. RSV’nin oluşturduğu akut bronşiolitin infeksiyon sonrası 6 yaşına kadar gelişen tekrarlayıcı obstrüktif ataklarla ilişkisi olduğu bildirilmektedir • Bu tablo oluşan hastaların en azından bir kısmında genetik yatkınlık gösterilmiştir Stein RT etal Lancet 1999;354;541-5 (A 25) • Örneğin RSV infeksiyonun ciddiyeti ile IL-8-251 A alel genetik lokus arasında bağlantıdan bahsedilmektedir Hull J etal Thorax 2000;55:1023-7

42. Erişkinlerde astım atakları nedeniyle acil başvurularının %55 oranında rhino virüs, coronavirüsler ve influenza infeksiyonları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir Atmar RL etal Arch Intern Med 1998;158:2453-9 • Deneysel rhinovirüs infeksiyonlarında aşağı solunum yolu hücreleri içinde rhinovirüs gösterilmiştir Gern JE etal Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1159-61 • Rhinovirüsün bronkospazm oluşturma mekanizması tam bilinmemekle birlikte, virüsün alt solunum yollarındaki replikasyonuna yanıt olarak sitokin üretimi olabileceği düşünülmektedir

43. Cheung ve ark yaptığı çalışmada rhinovirüs infeksiyonlarından 15 gün sonra dahi metakoline aşırı cevaplılığın halen devam ettiği gösterilmiştir Cheung DE etal Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1490-6 • Benzer yöntemlerle yapılan bir başka çalışmada ise rhinovirüs infeksiyonlarından sonra alerjik bireylerde alerjik olmayanlara göre hava yolu duyarlılığının daha fazla olduğu gözlenmiştir Gern JE etal Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1872-6

44. Antiviral ajanların tedavide yeri var mı? • Influenza aşısı • Pleconaril, rninovirüsün hava yolu epitel hücrelerinde bulunan intraselüler adezyon moleküllerine bağlanmasını inhibe eder • Sağlıklı bireylerde bu virüse bağlı soğuk algınlığının süresini kısalttığı bildirilmiştir Hayden FG etal Antiviral Ther 2002;7:53-65 • Aynı ajanla erken tedavinin rinovirüse bağlı atağı önleyip önlmediği araştırılabilir • Yine virüsün indüklediği proinflamatuvar yanıtı önlemek diğer bir tedavi yaklaşımı olabilir (ör IL-8 inhibisyonu)

45. İnfeksiyon Ajanları • Viral ajanlar -Astım oluşturur mu? -Astım atağına neden olur mu? • Bakteriyel ajanlar -Tipik bakteriler -Atipik bakteriler • Mantarlar • Parazitler

46. Tipik bakteriyel infeksiyon ve astım • Tipik bakteriyel solunum yolu patojenleri ör Strep. Pneumoniae, H. İnfluenza viral infeksiyonlar gibi patolojik hava yolu değişiklikleri oluşturmadıkları için astım başlangıcı ile ilişkilerini açıklayabilmek oldukça güçtür Oehling A J Invest Allergol Clin Immunol 1997;7:266-9

47. İnfeksiyon Ajanları • Viral ajanlar -Astım oluşturur mu? -Astım atağına neden olur mu? • Bakteriyel ajanlar -Tipik bakteriler -Atipik bakteriler • Mantarlar • Parazitler

48. Atipik bakteriyel infeksiyon ve astım • Atipik pnömoni ve trakeobronşite en sık neden olan ajan patojen Mycoplasma pneumoniae’dır Baseman JB et al Emerg Infect Dis 1997;3:21-32 • Terminal organeli ile silialı havayolu epiteline tutunmakta, hücreleri infekte etmekte ve epitel harabiyetine ve siliyer staza neden olmaktadır Andersen P et al Thorax 1998;53:302-7

49. Mycoplasma pneumoniae infeksiyonu • Astımlı çocuklarda wheezing nedenidir Berkovich S et al Ann Allergy 1970;28:43-9 • Astımlı olmayan çocuklarda wheezing nedenidir Wenner H et al Pediatrics 1963;31:4 • 3 yaşına kadar geçirilen M. pneumoniae infeksiyonlarının azalmış akciğer fonksiyonları ile ilişkili olduğu bulunmuştur Sabato AR et al Arch Dis Child 1984;59:1034-7 • Kronik astımlıların alt solunum yollarında bulunmaktadır Kraft M et al Am J Resp Crit Care Med 1998;158:998-1001

50. M. pneumoniae infeksiyonlarının astımın başlangıcında direk ilgisi bulunduğunu gösteren çalışmalar vardır • 1994 Yano ve ark M. pneumoniae infeksiyonu öncesinde sağlıklı olan ve bu infeksiyon sonrasında astım tanısı konulan bir vaka yayınlamışlardır Yano T et al Am J Resp Crit Care Med 1994;149:1348-53