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Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga!

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Presentation Transcript

  1. Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga! Emilio Pizzichini, MD, PhD. Professor de Pneumologia da UFSC Serviço de Pneumologia HU - UFSC NUPAIVA – Asthma Research Center Florianópolis, Santa Catarina

  2. Quetipo de estudo é maisadequadoparadeterminar se os ß2-agonistas aumentam a mortalidade no tratamento da asma? • Caso-controle • Ensaio clínico controlado • Coorte de indivíduos • Meta-análise

  3. Quantas meta-análises investigando o aumento da mortalidade por ß2-agonistas foram publicadas até o final de 2008? • 1 a 2 • 2 a 4 • 5 A 6 • 7 ou mais

  4. Objetivos da Apresentação • Os ß2-agonistas e velhos tempos • O papel das combinações e as novas diretrizes • Uso de medicamentos como risco futuro • Estudos populacionais e metanálises • Prática médica e take home message

  5. Histórico • “Epidemia” de mortes em asmáticos • Diminuição da mortalidade • Retirada do fenoterol do mercado (NZ) • Mudança dos consensos: CI como base do tratamento • Estudos clínicos: SNSS; SMART

  6. ß2-agonistas de açãoprolongada (LABA) no tratamento da asma • Não recomendados como monoterapia. • Usados em associação com CI quando o controle for inadequado. • Podem em alguns pacientes causar efeito paradoxal com piora do controle da asma. • Opção alternativa é o uso de doses maiores de CI. GINA guidelines 2006

  7. Metas (GOALS) do Manejo da Asma ControledaAsma Obter Reduzir ControleAtual RiscosFuturos Definido por Definido por Riscos Futuros Limitações Atuais Sintomas Med. Resgate Instabilidade/ piora Exacerbações Atividade FunçãoPulm. PerdadaFunção Pulmonar EfeitosAdversos do Tratamento Evidencias GINA 2006; NIH/NAEPP Expert Report No.3 2007; ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008

  8. História recente(CHEST 2006; 129:15–26)

  9. Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26 • 1996–2003 • 26 355 pacientes - idade superior a 12 anos • Randomizado, duplo-cego, paralelo • Salmeterol 2 x 42 µg vs. placebo • 47% da amostra em uso de CI • 28 semanas de observação

  10. Salmeterol Multicenter Asthma Research TrialNelson et al. Chest 2006; 129: 15–26 • Reacende debate sobre segurança dos ß-agonistas • FDA emite comunicado de segurança

  11. Os LABA são seguros?Nós necessitamos de metanálises...

  12. Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deathsSalpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912 • 19 RCTs • 33 826 pacientes (SMART 78%) • LABA vs. placebo • 54% em uso de CI • 3 – 12 meses de observação

  13. Os resultados: Hospitalizações OR 2.6 (1.6 – 4.3) Beta-agon Placebo

  14. Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths Salpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912

  15. As conclusões foram: Segundo a Dra. Shelley Salpeter, da Universidade de Stanford (EUA)... "Estimamos que 4.000 das 5.000 mortes ocorridas nos EUA a cada ano são realmente provocadas pelo uso de (drogas) beta-agonistas, e insistimos que esses agentes devem ser retirados do mercado".

  16. Comite de Asma da CTSDeclaração sobre a metanálise de Salpeter • Não existe nenhum conteúdo de “experts”. • Apenas 47 de 138 ensaios clínicos cegos randomizados possíveis foram incluídos. • Os critérios de inclusão/exclusão dos estudos não foram definidos adequadamente. • Incluíram apenas os estudos placebo-controlados – geralmente estudos mais velhos.

  17. Preocupações sobre a metaanálise de Salpeter • Examplos de estudos excluídos da análise: • Greening et al. - Lancet 1994. • FACET – Pauwels et al. NEJM 1997. • Ind et al. AJRCCM 1998. • GOAL – Bateman et al. AJRCCM 2006. FDA 2006 black-box warning

  18. Contudo, temos outras duas metanálises.... Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–4

  19. A conclusão:Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–694

  20. PesquisasatuaisOs LABA seguros ?... Quando usados regularmente e de acordo com as recomendações somente associados aos CI

  21. Cochrane colaboration, Bateman, Sears, e outras metaanálises…. • Eventos adversos não-fatais • Formoterol x placebo • 1.57 [95% CI: 1.05 to 2.37]; n=8.032 • Salmeterol x placebo • 1.14 [95% CI: 1.01, 1.28]; n = 59.864 (Cates et al. Cochrane 2008) • Salmeterol mortalidade e morbidade (hospitalização) • Sem efeito nas exacerbações ou mortalidade (Bateman E et al. Ann Int Med 2008) • Formoterol: mortalidade e morbidade (hospitalização) • Sem significância (Sears MR et al. ERJ 2009)

  22. Delineamento para outra metanálise... • Diferentemente das metanálisesanteriores • Incluirapenaspacientesemuso de CI • Examinarexplicitamente a mortalidade e exacerbações com risco de vida • População • Pacientes com asma, adultosouadolescentes, todosemuso de CI • Intervenção • experimental: LABA (mais CI) • controle: CI (dose similar ou superior) • Desfecho • Óbito, entubação, hospitalização, eventoadverso grave Jaeschke R et al. AJRCCM. 2008; 178: 1009-16

  23. Mais uma metaanálise...Planejada, mas..... • Óbitos ou eventos com risco de vida não relatados na maioria dos estudos • muito raros • sem diferença estatistica nos estudos individuais • Obtenção dos dados necessita contato com os autores ou idealizadores do estudo

  24. Revisão Sistemática: EstadiosPacientes com asma em uso de CI e LABA 1419 títulos (alguns em ≥1 banco de dados) MEDLINE (412) EMBASE (320) ACP JC (25) Cochrane Reviews and CENTRAL (459) Web sites (186) Industrias (17) 1185 não preencheram critérios de inclusão após rever resumos 234 recuperados em full text 37Nem todos em uso de CI 26 Revisões ou editoriais 24Outras publicações do mesmo art 18 Delineamento cruzado 16 Inferior a 12 semanas de duração 16 População pediátrica etc. 59 artigos (61 estudos) incluídos na metanálise

  25. Tabela 1. Segurança de LABA: dados de 61 estudos incluíndo 15,587 pacientes usando LABA e CI (mais de 8000 pacientes-ano).

  26. Tabela 3. Comparação do # de eventos observados na metanálise de Salpeter et al (2) e a mais recente (# similar de pacientes-ano observados em uso de LABA (aproximadamente 8,000))

  27. Efeito dos LABA nas hospitalizações devido a asma

  28. Efeitos dos LABA na mortalidade total entre pacientes usando CI (apenas estudos com um evento são apresentados)

  29. Conclusões • Em pacientes em uso de CI, a adição de LABA não aumenta o risco de hospitalizações por asma ou quaisquer eventos adversos graves. • Mortes por asma e entubações foram muito raros para comprovar o impacto do uso de LABA nestes desfechos. • Em populações similares às incluídas nos ensaios clínicos em uso de CI, qualquer efeito deletério do uso de LABA em óbitos ou entubações – se existente – é muito pequeno em valores absolutos.

  30. Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 1

  31. Relevância clínica do uso dos ß2-agonistas 2

  32. Paradoxo do uso dos ß-agonistas Uso demanda e baixas doses Broncodilatação Potencializa o efeito anti-inflamatório dos corticóides X Efeitos pró-inflamatórios Uso crônico e altas doses • Efeito pró-inflamatório? • Efeito na responsividade das vias aéreas? • Mascarar piora da asma?

  33. Prescrições de produtos contendo Salmeterol nos EUA Take home message Número total de prescrições DiSantostefano RL et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:558-65.

  34. Mortalidade ajustada por idade/ 100,000 pessoas Taxa de mortalidade por asma* EUA; 1979-2003 ∆ -35% Salmeterol SFC *1979-1998”: CID (9th Revisão – cod: 493). 1999-2003: CID (10th Revisão) . Ajustado por idade.(2000). • ALA Epidemiology & Statistics Unit Research And Scientific Affairs. Trends in Asthma Morbidity and Mortality. May 2005. Disponível: www.lungusa.org. • National Vital Statistics Report. Deaths: Final Data for 2003. Abril 2006.

  35. Tendo como premissa as evidências oferecidas nesta apresentação voce consideraria os ß2-agonistas (LABA) “notguiltyorguilty” em relação à mortalidade? • Not guilty (inocente) • Guilty (culpado) • Não sei • Pergunte a presidente da SBPT

  36. E agora, o que fazer? • Seguir as diretrizes para o manejo da asma. • Otimizar os benefícios da terapêutica com LABA discutindo o uso judicioso de medicação de resgate. • Entender que a asma de difícil controle é heterogênea. • Limitar o uso das associações em crianças (diferenças fenotípicas?). • Ter em mente “primum non nocere” – reconhecer o “paradoxo dos ß2”. FDA 2008 review

  37. Muito Obrigado Floripa, 9 a 12 Outubro 2009 Costão do Santinho