Heliobacter pylori

1. Heliobacter pylori

2. Morphologie • Spiralig gekrümmtes Bakterium • 0.3 – 0.5mm lang • Gramnegativ • Beweglich durch Begeisselung • Mikroaerophil • Gehörte ursprünglich zu Campylobacter

3. Heliobacter pylori • Lebt im Magen des Menschen • Ökologische Nische, da der sehr saure pH für die meisten Mikroorganismen letal ist • Das Leben in einer ökologischen Nische ohne Wettkampf und die Fähigkeit hier eine chronische Infektion zu verursachen macht H. Pylori zu einem der erfolgreichsten bakteriellen Parasiten im Menschen

4. Evolution • Vergleichen der Nukleotidsequenzen von H.p, die von Patienten aus verschiedenen ethnischen und geographischen Herkünften isoliert worden sind • H.p war schon in den Mägen der ersten primitiven Menschen in Afrika vorhanden, als sie anfingen die Welt zu kolonisieren • Lebt seit über 150000 Jahren im menschlichen Organismus • Seitdem gemeinsame Evolution

5. Epidemiologie • Infektionen mit H.p. Kommen weltweit vor • Grosse Unterschiede zwischen verschieden Ländern und Bevölkerungsgruppen • Grosser Zusammenhang zwischen Infektionsrate und sozialen Umständen. Bsp: Vorkommen bei Erwachsenen in Entwicklungsländern 80%, in Industrieländern 20-50% • Infektionsrate in Industrieländern ist aufgrund verbesserter Hygiene deutlich zurückgegangen

6. Infektionsweg • Infektion meist schon im Kindesalter • Übertragung auf fäkal-oralem Weg • Zusätzlich in Entwicklungsländern durch verunreinigtes Wasser und Speisen • H. Pylori kommt nur beim Menschen vor

7. Pathogenese I – Überwinden des sauren Magensaftes, Adhärenz • Erreger dringt in den Magen ein • Schützt sich durch Urease, Produktion von Amoniak, vor dem sauren pH • Mit Hilfe seiner Flagellen dringt er in die Mucusschicht vor • Erreicht die apikalen Pole der Epithelzellen • Bindet an Lewis-Ag auf Epithelzellen durch Adhesine (BabA) • Weitere bakterielle Proteine und Glykolipide verbessern die Adhäsion von H.p. an die Epithelzellen • Bindung von H.p. an Zellen hat grosse Auswirkungen: starke Veränderung der Plasmamembran

8. Pathogenese

9. Pathogenese II – Etablierung • Um eine bessere Nährstoffversorgung zu erreichen setzt H.p. hydrolytische Enzyme frei die die Integrität der Mucusschicht verändern • Toxische Substanzen und Protonen dringen zu den Epithelzellen vor • HP-NAP fördert Bindung von Neutrophilen Granulozyten an Endothelzellen und die Produktion von reaktiven O2-Radikalen • Schäden an der Mucosa korrelieren eng mit Anzahl der Neutrophilen Granulozyten • Injeziert CagA protein in die Wirtszellen

10. Pathogenese III – Verursachung von Schäden • Setzt VacA (Vacuolating Cytotoxin A) frei • Benötigt keine hoch-affinen Rezeptoren auf Epithelzellen • Bildet Anionenkanäle durch den H.p. von der Zelle versorgt wird • Endocytose des Kanals, Ansammlung von Anionen -> Wassereinfluss -> Vesikel schwellen an -> Vakuolenbildung • Vakuolenbildung führt z.B. zu Antigen-proteolyse • Verringert die Bildung von spezifischen CD4+ und cytotoxischen CD8+ Zellen -> geschwächte Immunantwort -> chronische Infektion • VacA bindet auch an Mitochondrienmembran und verursacht Freisetzung von Cytochrom C -> Apoptose • Durch noch unbekannten Mechanismus verändert VacA tight junctions -> parazelluläre Nährstoffversorgung für H.p.

11. Pathogenese – Cag+ • Cag+: das Chromosom PAI (Pathogenicity Island) ist vorhanden • Cag- verursacht nur geringe Infektion • Schwere Verläufe stehen immer in Verbindung mit Cag+ • Verursacht Produktion von proinflammatorischen Cytokinen in Wirtszellen (bes. IL-8)

12. Pathogenitätsfaktoren • Starke Beweglichkeit durch Flagellen, die das Aufsuchen von Zielzellen erleichtert • Adhärenz an oberflächlichen Zellen des Magenepithels • Urease, die Harnstoff unter Bildung von NH3 und HCO3 abbaut (Alkalisierung) -> schützt vor saurem Magensaft • Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA), das Epithelzellen zerstört. Veränderungen von tight junctions und Bildung von grossen Vakuolen • HP-NAP • CagA

13. Pathopysiologie - Urease • Urea -> NH3 + CO2 • Die Menge der produzierten Urease hängt von den Kulturbedingungen ab, kann bis zu 10% der gesamten bakteriellen Proteinproduktion erreichen • Amoniak erzeugt eine neutrale Schicht um die bakterielle Oberfläche -> Überleben im sauren Milieu möglich • Der Urease-Kanal wird positiv durch Protonen reguliert • Urease ist essentiell. Urease-defekte H. Pylori können nicht den Magen besiedeln • Neutrophile Granulozyten und Monozyten werden wahrscheinlich auch durch Urease in die entzündete Mukosa rekrutiert • Urease ist das Hauptantigen, das von humanem System erkannt wird. Aber diese Immunantwort ist noch nicht voll verstanden

14. H. Pylori - Krankheitsbild • Die meisten infizierten Personen sind asymptomatisch, trotz chronischer Gastritis • Moderate Entzündung nur durch Biopsie und Histologie sichtbar • Aber bei 15-20% der Infizierten entwickelt sich im Laufe ihres Lebens schwere gastroduodenale Pathologien • Ulcus des Magens und Duodenums, Adenocarcinom und Lymphome des Magens

15. H. Pylori Infektion - Klinik • Sowohl akut-entzündliche als auch chronisch immunologische Reaktion • Mukosa wird geschädigt • Erster Kontakt: akute Gastritis -> granulozytäre Reaktion, wird meist klinisch nicht diagnostiziert und führt nur sehr selten zur Eradikation des Keimes • Granulozytäre Entzündung vergrössert sich ohne Unterbrechung über viele Monate und Jahre = aktive Gastritis (abhängig in Schwere von Dichte und Virulenz von H.p.) • Unter Vermittlung von T-Lymphozyten bildet sich eine chronische Immunreaktion der B-Lymphozyten auf die bakteriellen Antigene

16. Bestimmende Faktoren des Krankheitsverlauf • Bakterieller Polymorphismus • Umwelteinflüsse • Zu starke oder nicht passende Reaktionen des Wirtes • Säureproduktion im Magen

17. Gastritiden • Gastritiden sind in 3 Gruppen aufgeteilt: • - A (Autoimmunentzündung) • - B (Bakteriell-bedingte Entzündung) • - C (Chemisch-toxische Schädigung)

18. Gastritis Typ B • Bakteriell bedingte Entzündung • Hervorgerufen durch Heliobacter pylori • Macht 60-70% der Gastriden aus • Befindet sich meist im Antrumbereich, dehnt sich aber häufig auch oberflächlich auf Korpusbereich aus • H. Pylori Besiedlung kann auch in das postpylorische Duodenum reichen

19. Klinik – Folgen einer H. pylori Infektion • MALT Lymphoma • Magen-Ca • Duodenale und gastrische Ulzera

20. Diagnose und Kultur • Nicht-invasive Verfahren • I. 13C Harnstoff Atemtest -geeignet bei initialer Diagnose und bei einer Eradikationstherapie -Sensivität und Spezifität: >90% • II. Serologischer Test – Nachweis von Antikörpern -Nachweis bei Patienten vor der Behandlung -billig, aber teilweise unzuverlässige Ergebnisse • III. Stuhl Antigen test -Sensivität 95% und Spezifität 90% -funktioniert als einer der wenigen zuverlässig bei Kleinkindern

21. Diagnose und Kultur • Invasiv: Biopsie aus Magen • histopathologisch/bakterieller und kultureller Nachweis • Kultur: auf Anreicherungs- und Selektivmedien unter mikroaeroben Bedingungen für 3-4 Tage • Identifizierung durch Nachweis der Oxidase, Katalase und Urease • CLO-Test: einbringen der Biopsie in ein Harnstoff-Medium, der Abbbau von Harnstoff durch H.p. kann durch einen Farbindikator gemessen werden, Sensivität: 90% und Spezifität 95%

22. Therapieansätze • Urease, CagA, VacA und HP-NAP sind wichtige Virulenzfaktoren von H.p. • Zudem aber wichtige Antigene für die humane Immunantwort gegenüber H.p. • In Tierversuchen konnte jedes einzelne Ag erfolgreich als prophylaktische und therapeutische Impfung genutzt werden • Impfung benötigt Adjuvantien wie Choleratoxin oder Enterotoxine um effectiv zu wirken • Vor kurzem wurden nicht toxische Adjuvantien (LTK63, LTR72) entwickelt

23. Therapie • Ziel: komplette Eradikation des Erregers • Wiederkehrende Infektionen sind sehr selten • Triple-Therapie: Kombination aus einem anti-sekretorischen und zwei antimikrobiellen Wirkstoffen • Antisekretorische Wirkstoffe: Omeprazole, Lansoprazole • Antimikrobielle Wirkstoffe: Amoxicillin, Tetracycline, Clarithromycin • Therapiedauer: 7-14 Tage • Kombination von zwei antimikrobiellen Wirkstoffen vergrössert die Wahrscheinlichkeit der Heilung und verringert das Risiko einen resistenten Stamm zu erzeugen

24. Ersttherapie • Z.B. 20mg Omeprazole, 1g Amoxicillin und 500mg Clarithromycin 2x täglich • Ranitidine Bismuthzitrat in Dualtherapie mit Clarithromycin • Bismuth zusammen mit Metronidazole und Tetracyclinen • Erfolgsrate mit verschiedenen Kombinationen aus Protonenpumpeninhibitoren und antimikrobiellen Wirkstoffen beträgt etwa 80%

25. Zweittherapie • Eradikation bei einer zweiten Therapie ist schwieriger wenn eine Erste fehlgeschlagen ist • Gründe für Misserfolg: Schlechte Patienten Compliance oder Entwicklung einer Antibiotikaresistenz • Vierfach-Therapie: Protonenpumpeninhibitor, Bismuth, Metronidazole und Tetracyclin • Behandlung mind. 14 Tage

26. Perspektiven • H. Pylori bleibt einer der häufigsten bakteriellen Infektionen bei Menschen • Prophylaxe und therapeutische Impfung ist im Tierversuch schon gelungen • Klinische Studien mit neuen Vaccinen und Ajuvantien laufen schon • Jedoch Übertragung zum Menschen noch schwierig, weil die Immunologie des Magens weiterhin viele Fragen aufwirft