De SToP-BPD studie

1. Systemic Hydrocortisone ToPrevent Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants De SToP-BPD studie Initiatie visite

2. Inhoud • Algemene opzet/introductie • Website • Randomizatie procedure • Medicatie schema • Wat te doen bij hypertensie • Stress medicatie • Rescue therapy • SUSAR procedure • Ontslag uit tertiair centrum • Met studie medicatie • BPD diagnose/Zuurstofreductietest

3. Doel van de studie • Onderzoeken of hydrocortison, gestart 7-14 d na de geboorte, een reductie geeft van de gecombineerde uitkomst dood of BPD bij 36 wk PMA • Onderzoek of een mogelijk positief effect op BPD niet gepaard gaat met een (onacceptabele) toename van bijwerkingen

4. Inclusiecriteria • GA < 30 wks en/of BW < 1250 g • Ventilator dependent tussen 7-14 dagen PNA • RI (MAwP x FiO2) ≥ 3.5 • RI voor > 12 h/dg en voor > 48 uur • Targets SpO2 85-95% / pCO2 of 5.0-7.5 kPa • targets alleen voor vaststellen RI, na inclusie vrij!

5. Exclusiecriteria • Chromosomale afwijkingen • Aangeboren afwijkingen die leiden tot compromiteerde longfunctie (hernia, SP-B) of luchtweg • Aangeboren afwijkingen die gepaard gaan met een achterstand in PMO • Steroïd gebruik voor inclusie met als doel verbetering longfunctie

6. Geen strikte exclusiecriteria • Sepsis en/of pneumonie • Effect antibiotica 48 uur afwachten • Hemodynamische ODB • liefst screenen bij 7 dg en dan volgens lokale protocol zonodig behandelen • proberen simultaan gebruik indo/ibu en HC te voorkomen

7. Randomizatie • Mogelijk tussen 7-14 dagen PNA • Hydrocortison of placebo 22 dg • Eerste dosis binnen 24 uur na inclusie • Web-based randomizatie • Gestratificeerd naar centrum en GA • Meerlingen mogen in dezelfde groep • Procedure op de website

8. Website op www.neonatologiestudies.nl (NNRN)

9. eCRF Website E-learning Guideline SToP-BPD

10. eCRF Opbouw Screening & Eligibility Randomization (tweelingen) Visits Daily reports Voorwaarden Range Validatie Derivatie

11. Print out Daily reports

12. Medication

13. HC kuur Hydrocortison Pharmachemie (100 mg/ml) Cumul. dosis 72,5 mg/kg (=2.5 mg/kg dexa): 5 mg/kg/d in 4xdaags voor 7 dg 3,75 mg/kg/d in 3xdaags voor 5 dg 2,5 mg/kg/d in 2xdaags voor 5dg -1,25 mg/kg/d in 1xdaags voor 5 dg Totale duur 22 dagen

14. Placebo kuur ACE pharmaceuticals Zeewolde, NL Mannitol als basis (pH en Osmol idem HC) Zelfde oplossing/dosis als HC Op de plank 3 jaar houdbaar

15. Studiemedicatie Transport via AMC, aangeleverd in badges van 10 stuks Uitgifte lokaal verloopt via de apotheek(per patiënt of per badge) Voorraad wordt afhankelijk gebruikt, automatisch aangevuld Medicatie kit bestaat uit 23 vials

16. Studiemedicatie Na randomizatie een medicatieopdracht printen vanuit de website

18. Studiemedicatie Bereidingsprotocol Oplos- en verdunningsmiddelen uit eigen voorraad Medicatie per dag bereiden Medicatie afschrijven op ‘aftekenlijst studiemedicatie’ (accountability)

19. Medicatieschema

21. Bijzonderheden medicatie Bij hypertensie Stress medicatie Zie website/protocol

22. Rescue therapy

23. Treatment failure of vroege rescue Reden voor overwegen open label rescue: verslechtering met RI>10 voor >6 uur geen verbetering (RI<10) en: tenminste 10 dg studiemedicatie extubatiepoging < 24 uur starten rescue mislukt Rescue met HC volgens studieschema en stop studiemedicatie

24. Late rescue treatment Patiënt nog aan de beademing na 22 d Extubatiepoging mislukt Late rescue mogelijk met HC volgens studieprotocol

25. Veiligheid en rapportageAE/SAE/SUSAR • AE: Elk ongewenst medische voorval al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product. • Een AE is een SAE indien: • Overlijden • Levensbedreigend • (Verlenging van) Ziekenhuisopname • Blijvende of ernstige invaliditeit • Een belangrijk medische voorval waarvoor interventie om bovenstaande te voorkomen

26. Context-specific SAEs • Studiepopulatie hoog risico op ernstige complicaties, • inherent aan de onderliggende kritieke conditie • niet gerelateerd aan deelname aan de studie • Eindpunten van de studie in het CRF • Directe melding van deze complicaties zal de veiligheid niet verhogen • Jaarlijkse overzichtslijst gemeld aan de DMC en METC.

27. Suspected (Unexpected) Serious Adverse Reactions (SUSAR) • AR: elke ongewenste en niet bedoelde reactie op de onderzoeksmedicatie waarvan een redelijk vermoeden bestaat dat deze in verband kan worden gebracht met de onderzoeksmedicatie. • SSAR: Een SSAR voldoet aan de criteria van een SAE, waarbij er een mogelijke relatie met het onderzoeksmedicijn (het actieve product), het vergelijkingsproduct of de placebo bestaat. • SUSAR : onverwachte SAE waarvan een vermoeden bestaat dat er een relatie bestaat met de onderzoeksmedicatie. Een bijwerking is onverwacht wanneer de aard of de mate van ernst van de bijwerking niet overeenkomen met de bekende informatie over het geneesmiddel.

28. Melding ongewenst voorval AE/AR Vermeld in het CRF op de AE pagina Nee Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses of is het voorval ernstig? Ja Context-specific SAE Vermeld in het CRF in de relevante Morbidity section Komt het voorval voor in de lijst verwachte diagnoses en daarom directe melding niet van toepassing? Ja Nee SAE Vermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator binnen 1 werkdag na bekendwording. Niet gerelateerd, onwaarschijnlijk Vermoedelijke relatie met studiemedicatie? Mogelijk, Waarschijnlijk, Zeer waarschijnlijk SSAR Vermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator binnen 1 werkdag na bekendwording. Is het voorval een bekende bijwerking van studiemedicatie, zie SPC/IMPD Ja (Expected) Nee (Unexpected) SUSAR Vermeld in het CRF op de AE pagina. Informeer de PI/studie coördinator zodrahet voorval bekend wordt via de website Alert Procedure.

29. Web-based Alert procedure Alert Procedure (email automatisch naar stop-bpd@amc.nl) moet gebruikt worden bij: • Optreden van een SUSAR • Gelijktijdig gebruik van indomethacine/ibuprofen en studiemedicatie • Optreden van een darmperforatie • Optreden van hypertensie, zoals gedefinieerd in protocol • Gebruik van open label hydrocortison Melding moet gebeuren < 24 uur voorval zich voordoet/bekend wordt.

30. Ontslag uit tertiair centrum • Brief voor perifere kinderarts op website • Brief lokale apotheek bij overplaatsing met studie medicatie • Includeer studie medicatie schema en preparatie document • Verzoek invullen “daily reports”

31. Zuurstofreductie test • Criteria: alleen O2 gedefinieerd • Afhankelijk zuurstofgrenzen of andere pathologie • Praktische handleiding op website

32. Logistiek zuurstofreductietest • Perifeer? • Vertrouwd zijn met reductietest • Training perifere kinderarts • Regionaal? • Research nurse? • Recording?

33. Vragen?