Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle

1. AE2BM Journées Pédagogiques et Scientifiques Matrice Extracellulaire 7-8 Septembre 2006, Marseille Expérience Pédagogique Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle EdouardLamy Laboratoire de Biochimie Fondamentale – Moléculaire et Clinique UFR de Pharmacie – Université de la Méditerranée

2. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle Cadre UE «Physiologie des Systèmes intégrés» Master mention «Pathologies Humaines» Organisation Physiologie de systèmes intégrés Physiologie de la paroi artérielle : 14 h - Physiologie de l’endothélium vasculaire - Matrice extracellulaire et paroi artérielle : 7 h Etudiants Effectif : 50 Origines : Pharmacie (20%), Médecine (40%), Sciences (40%)

3. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle Objectifs Pédagogiques • Rappels sur les macromolécules de la matrice extracellulaire : collagènes, élastine, protéoglycannes et glycoprotéines de structure • Organisation et distribution de ces macromolécules dans la paroi artérielle • Contribution de ces macromolécules sur les propriétés mécaniques de la paroi artérielle • Homéostasie/Dynamique tissulaire : remodelage matriciel de la paroi artérielle et les conséquences pathologiques

4. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle Organisation générale de l’enseignement • Constituants de la paroi artérielle • Organisation de la paroi artérielle • Mécanique de la paroi artérielle • Remodelages de la paroi artérielle

5. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle I. Constituants de la paroi artérielle • I.A. Structure Générale de la Paroi Artérielle • I.B. Les Cellules de la Paroi Artérielle • I.B.1. Les cellules endothéliales (CE) • I.B.2. Les cellules musculaires lisses (CML) • I.B.3. Les fibroblastes • I.C.La Matrice Extracellulaire Artérielle • I.C.1. Rappels : structure, synthèse, classification • Les Collagènes • Les Protéoglycannes • Les Glycoprotéines de structure • L’Elastine • I.C.2.Aspect fonctionnel

6. Fonctions de l’Elastine (1) Mécanique : Compliance artérielle • caoutchouc de notre organisme déformable et élastique + énergie + énergie État étiré État normal, relâché • amortir, absorber l’onde de pression cardiaque • Propager le flux sanguin pulsatile (cœur) → régulier (organes)

7. Fonctions de l’Elastine (2) Signalisation cellulaire : Régule le comportement des CML • In vitro Inhibe la prolifération des CML Effet chimiotactique/régule la migration des CML Induit phénotype contractile des CML (polymérisation des filaments d’actine)

8. Fonctions de l’Elastine (2) Signalisation cellulaire : Régule le comportement des CML • In vivo chez l’homme : Syndrome de Williams Buren Mutation d’un allèle de l’élastine (hétérozygote) Sténose des artères de gros calibre Sténose Supravalvulaire Aortique(SVAS) ↓élastine associé à ↑prolifération CML (réversible) • In vivo chez la souris KO -/- pour l’élastine Mort peu de temps après la naissance Occlusion Vasculaire Prolifération et accumulation de CML

9. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Organisation de la paroi artérielle II.A. Intima II.B. Média II.C. Adventice

10. Média • Unité structurale et fonctionnelle : "feuillet musculo-élastique" • une ou deux travées de CML feuillet ME • entourées de leur membrane basale • réseau de fibrilles de collagène III orientées circonférentiellement • lame serrée et fenestrée de fibres élastiques orientées circonférentiellement • faisceau de microfibrilles (fibrilline 1) • faisceaux de collagène I (+coll XIV) espacés entre 2 lames élastiques

11. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Organisation de la paroi artérielle • II.A. Intima • II.B. Média • II.C. Adventice • II.D. Variabilité structurale de la paroi artérielle

12. élastine CML Variabilité structurale de la paroi artérielle • Variabilité de la géométrie et de la proportion des différents constituants • Étroitement lié aux propriétés et fonctions mécaniques de la paroi artérielle

13. feuillet ME Variabilité structurale de la paroi artérielle artère élastique artère musculaire

14. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Mécanique de la paroi artérielle III.A. Fonctions mécaniques III.B. Contribution des cellules musculaires lisses III.C. Contribution des macromolécules matricielles

15. Acide formique 180 Artère normale 160 % circonférence initiale Trypsine 140 120 100 160 0 40 80 120 tension (g/cm) Contribution des macromolécules matricielles • Fibres élastiques : tension élastique = élasticité + distensibilité • Fibres de collagènes : résistance à la traction = inextensibilité + transmission des forces Dissociation des propriétés mécaniques de l’élastine et du collagène digestion sélective de la paroi artérielle Acide formique : collagènes Trypsine : fibres élastiques • comportement élastique linéaire des fibres élastiques • grande distensibilité des fibres élastiques • faible distensibilité des fibres de collagène • faibles pressions → prop. mécanique fibres élastiques • hautes pressions → prop. mécanique fibres de collagène

16. Contribution des macromolécules matricielles Modèle du ballon souple inséré dans un filet de ficelle Ballon souple : fibres élastiques Filet de ficelle : fibres de collagène faibles niveaux de pression hauts niveaux de pression

17. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Remodelage de la paroi artérielle • IV.A. Généralités • IV.B. Principaux Acteurs des Remodelages de la PA • IV.B.1. Métalloprotéases Matricielles (MMPs) • IV.B.2. Inhibiteurs Tissulaires des MMPs (TIMPs)

18. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Remodelage de la paroi artérielle • IV.A. Généralités • IV.B. Principaux Acteurs des Remodelages de la PA • IV.B.1. Métalloprotéases Matricielles (MMPs) • IV.B.2. Inhibiteurs Tissulaires des MMPs (TIMPs) • IV.C. Les Remodelages de la PA

19. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Remodelage de la paroi artérielle • IV.A. Généralités • IV.B. Principaux Acteurs des Remodelages de la PA • IV.B.1. Métalloprotéases Matricielles (MMPs) • IV.B.2. Inhibiteurs Tissulaires des MMPs (TIMPs) • IV.C. Les Remodelages de la PA • IV.C.1.Modifications matricielles et cellulaires

20. Athérosclérose – Modifications matricielles et cellulaires • 6 stades décrits de ce remodelage : caractéristiques histologiques souvent après 40 ans véritable noyau lipidique nombreux dépôt lipidiques + nombreuses cellules spumeuses + cristaux de cholestérol remodelage expansif compensatoire dégradation LEI + lames élastiques  augmentation du diamètre de l’artère lésion < à 40% de l’épaisseur de la paroi peut être symptomatique (thrombose)

21. Expérience Pédagogique - Matrice Extracellulaire et Paroi Artérielle • Remodelage de la paroi artérielle • IV.A. Généralités • IV.B. Principaux Acteurs des Remodelages de la PA • IV.B.1. Métalloprotéases Matricielles (MMPs) • IV.B.2. Inhibiteurs Tissulaires des MMPs (TIMPs) • IV.C. Les Remodelages de la PA • IV.C.1.Modifications matricielles et cellulaires • IV.C.2. Implication des MMPs

22. Athérosclérose – Implication des MMPs • Augmentation de la perméabilité endothéliale et du recrutement des cellules inflammatoires : dégradation de la membrane basale MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 • Migration et prolifération des CML dans l’intima MMP-2, MMP-9, MMP-12 • Remodelage expansif : dégradation des lames élastiques MMP-2, MMP-9, MMP-7, MMP-12 • Fragilisation et rupture de la chape fibreuse (collagènes) MMP-3, MMP-8