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CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA

CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA. Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutora : Raquel Marzoa Rivas. 13 mayo 2009. CALCIOANTAGONISTAS. Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med . 4;341(19):1447-57 . Años 60. Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes. VERAPAMILO. Vasodilatador

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CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA

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  1. CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutora: Raquel Marzoa Rivas 13 mayo 2009

  2. CALCIOANTAGONISTAS Abernethy DR, Schwartz JB.N Engl J Med. 4;341(19):1447-57

  3. Años 60 Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes VERAPAMILO • Vasodilatador • Cronotropo (-) • Inotropo (-) PAPAVERINA Espasmolítico

  4. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS • m liso vascular • miocardio • Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje tipo L Ca2+ DHP V • relajación del m liso vascular • < contractilidad miocárdica • < automaticidad NS • < conductividad NAV D Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ EFECTOS Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ ANTIANGINOSOS ANTIANGINOSOS VASODILATADORES ¿ANTIATEROGÉNICOS? ANTIHIPERTENSIVOS ANTIARRÍTMICOS Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT  Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA  Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422

  5. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS ¿¿ANTIATEROGÉNICOS?? X INTACT Nifedipino PREVENT CAMELOT X Amlodipino X X ELSA X Lacidipino Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT  Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13 IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 ELSA  Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422

  6. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  7. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  8. MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS CALCIOANTAGONISTAS • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  9. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS • Nifedipino • Amlodipino • Nicaripino • Nimodipino • Felodipino… • FENILALQUILAMINAS • Verapamilo • BENZOTIAZEPINAS • Diltiazem NIFEDIPINO DILTIAZEM VERAPAMILO AMLODIPINO

  10. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS • Nifedipino • Amlodipino • Nicaripino • Nimodipino • Felodipino… • FENILALQUILAMINAS • Verapamilo • BENZOTIAZEPINAS • Diltiazem vasodilatación Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo

  11. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS • Nifedipino • Amlodipino • Nicaripino • Nimodipino • Felodipino… vasodilatación • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO

  12. TIPOS + - CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS • Nifedipino • Amlodipino • Nicaripino • Nimodipino • Felodipino… Selectividad vascular -lecho coronario -m esquelético -renales -gastrointestinales -cerebrales vasodilatación • Vasodilatación • < resistencia coronaria • > flujo coronario • ¿promueve desarrollo de colaterales? Taquicardia refleja Activación adrenérgica Henry PD et al. Am J Cardiol 1979;44:817 Kitakaze M et al. Circulation. 2000;101:311-317

  13. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes NO DIHIDROPIRIDÍNICOS • FENILALQUILAMINAS • Verapamilo • BENZOTIAZEPINAS • Diltiazem • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO

  14. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes VERAPAMILO • Vasodilatador mucho menos potente que DHP • Puede exacerbar IC si disfunción ventricular • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO

  15. TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes Mejor tolerado DILTIAZEM Entre las DHP y el Verapamilo • Vasodilatador coronario potente • mejora flujo coronario (epicárdico, colaterales, miocardio isquémico y N) • Vasodilatador periférico ligero • Crono/Dromo/Inotropo negativo menos potente que Verapamilo • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo DEMANDA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO

  16. EFECTOS ADVERSOS POR VASODILATACIÓN Efecto sobre m liso intestinal • Cefalea • Rubor facial • Mareos • Edema periférico • Taquicardia refleja • Hipotensión (10% pacientes con Nifedipino de acción corta) • Reflujo gastroesofágico • Estreñimiento • Náuseas (principalmenteVerapamilo) BRADICARDIA (Verapamilo y Diltiazem) OTROS (menos frecuentes) • Poliuria, disuria • Disfunción eréctil • Hipertransaminasemia transitoria • Hiperplasia gingival (Verapamilo) HIPERSENSIBILIDAD

  17. EFECTOS ADVERSOS BRADICARDIA INTOXICACIÓN HIPOTENSIÓN TRATAMIENTO • Volumen • Lavado gástrico / Carbón activo • Atropina iv • Calcio iv (Gluconato ó Cloruro)  monitorizar calcemia y ECG • Glucagón (5 mg / 10 min) • AMINAS: Noradrenalina • Insulina y Glucosa  Hiperinsulinemia / euglucemia • Amrinona  ¡ojo con hipoTA! • MEDIDAS INVASIVAS: • Marcapasos provisional • BIACP • Bypass cardiopulmonar • Hemodiálisis  no eficaz Salhanick et al. Drug Saf 2003; 26:65. Abernethy DR. N Eng J Med 1999;341:1447 Barrueto F. Calcium channel blocker intoxication. UpToDate 2006 Greene SL et al. Intensive Care Med. 2007 Nov;33(11):2019-24.

  18. FARMACOCINÉTICA Importante efecto de primer paso hepático Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed.

  19. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Metabolismo por Citocromo P450 CYP 3A4

  20. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES INDICACIONES CV • CARDIOPATÍA ISQUÉMICA • Angina estable • Sd Coronarios Agudos • Angina vasoespástica • HTA • ARRITMIAS • Supraventriculares • Taquicardia sinusal inapropiada • Taquicardia por reentrada (NS, NAV o AV) • Taquicardia auricular • Flutter Auricular • Fibrilación Auricular • Ventriculares • TV idiopática del TSVD • TV idiopática del VI • HTAP primaria • Disfunción diastólica • MCH Obstructiva • Vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea (Nimodipino) NIFEDIPINO DE ACCIÓN CORTA • SD CORONARIOS AGUDOS Pueden exacerbar la isquemia • Disfunción sistólica severa de VI VERAPAMILO/ DILTIAZEM • Sd del seno enfermo • Afectación del nodo AV • ICC • Toxicidad por Digoxina (Verapamilo)

  21. ANGINA ESTABLE TODOS SON EFECTIVOS

  22. ANGINA ESTABLE PERO… • ¿Es seguro el uso de DHP en pacientes con EAC? Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:1326-1331

  23. ANGINA ESTABLE DIHIDROPIRIDINAS • Episodios de angina • Consumo de NTG sl • Tº de ej hasta isquemia EVENTOS “NO DUROS”: MORTALIDAD: IMAGE • 208 pacientes con AE • Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem •  Asociación vs un fármaco + placebo durante 4 sem • Mejoría Tº hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociación Amlodipino vs placebo • 103 pacientes con AE • Amlodipino 10 mg/d vs placebo 4 + 4 sem • Mejoría Tº de ejercicio, episodios de angina, uso de NTG sl ACTION • 7665 pacientes con AE tratados con BB +/- nitratos • Nifedipino GITS de liberación ampliada 60 mg/d vs placebo • Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo) • Menor necesidad de coronariografía, ICP y CABG • Nifedipino GITS es seguro CAMELOT • Amlodipino vs Enalapril vs placebo. • Similar disminución de eventos Amlodipino y Enalapril. IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:311 ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217 Ezekowitz MD et al. Am Heart J. 1995 :527

  24. ANGINA ESTABLE VERAPAMILO y DILTIAZEM • Episodios de angina • Consumo de NTG sl • Tº de ej hasta isquemia EVENTOS “NO DUROS”: • Múltiples estudios con placebo en AE (años 80’s)  eficaces Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina Estable Verapamilo vs Propranolol Diltiazem vs Metoprolol COMPARADOS CON DHP: • Mayor Tº de ej con Verapamilo que con Nifedipino • Igual Tº de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194 Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562

  25. ANGINA ESTABLE COMBINACIONES • Episodios de angina • Consumo de NTG sl • Tº de ej hasta isquemia EVENTOS “NO DUROS”: Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino + Atenolol • Las tres aumentan el Tº de ej • Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los datos de isquemia en la monitorización Verapamilo/Diltiazem + Betabloqueante • Probablemente la combinación más efectiva • > incidencia de efectos adversos Amlodipino + Atenolol • Aumenta el Tº de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina precoz Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507 Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951 Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128

  26. ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006 No hay evidencia para su Uso por motivos pronósticos

  27. ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN • En monoterapia (CaA de acción prolongada) si intolerancia o ausencia de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC’06 y AHA’07) • En combinación con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos (I) (ESC’06 y AHA’07) • Evitar preparados de acción corta (I) (AHA’07) • Verapamilo/Diltiazem de acción prolongada en monoterapia en lugar de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA’07) TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS

  28. SD CORONARIO AGUDO

  29. SD CORONARIO AGUDO INICIALMENTE SE PENSABA: • Evitaría la progresión a IAM • Limitarían la extensión de la necrosis miocárdica • en las zonas isquémicas periinfarto Estudios sobre BENEFICIO POST-IAM PROMETEDOR, pero... Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7

  30. SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta • NO EFECTO EN: • Progresión a IAM • Tamaño IAM

  31. SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NI DAÑO NI BENEFICIO: AUMENTO MORTALIDAD SIN BENEFICIO: TRENT • 4491 pacientes con IAM • Nifedipino 10 mg/6h vs placebo • Mortalidad a 1 mes EVITAR EN EL IAM (no uso profiláctico) SPRINT II • 1300 pacientes con IAM • Nifedipino 60 mg/d vs placebo • > mortalidad primeros 6 días • Mortalidad a 6 meses similar SPRINT I • 2276 pacientes 7-21 días tras IAM • Nifedipino 30 mg/d vs placebo • No beneficio HINT • Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB • Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol •  Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial • Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso) HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:345

  32. SD CORONARIO AGUDO DILTIAZEM 1988 Aug 18;319(7):385-92. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. • 2466 pacientes 3-15 días tras IAM (SCACEST o SCASEST) • Diltiazem 240 mg/d vs placebo • Seguimiento 25 meses • Mortalidad similar • Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada • Más eventos y mortalidad si Disfunción Ventricular 2000;355:1751. Boden WE et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT) • 874 pacientes con IAMEST sin IC lisados. • Diltiazem 300 mg/d vs placebo • Globalmente: Sin diferencias a 6 meses. • Reduce mortalidad y eventos en FEVI >40% • Aumenta mortalidad y eventos en FEVI <40%

  33. SD CORONARIO AGUDO VERAPAMILO 1990 Oct 1;66(10):779-85 Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II--DAVIT II) • 1700 pacientes 2 sem tras IAM • Verapamilo R 360 mg/d vs placebo • Seguimiento 18 meses • Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada

  34. SD CORONARIO AGUDO No reducen la mortalidad tras el IAM MORTALIDAD TRAS IAM • Held, PH, Yusuf, S. In: Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Singh, BN, Dzau, V, Vanhoutte, PM, Woosley, RL Eds, Churchill Livingstone, New York, 1993, p. 525.

  35. SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN • EN SCACEST  Fase Aguda: • Contraindicado su uso profiláctico (ESC’08) • Nifedipino de acción corta está contraindicado (III) (AHA’04) • Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfunción sistólica VI e IC (III) (AHA’04) • Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (IIa) (AHA’04) • Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfunción ventricular o BAV (IIa) (AHA’04) • EN SCACEST  Prevención Secundaria: • Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes contraindicados (Asma, EPOC), precaución si Disfunción VI. (ESC’08) • No usar DHP en ausencia de otra indicación (ESC’08) • ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI • ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004

  36. SD CORONARIO AGUDO LAS GUÍAS DICEN • EN SCASEST  Fase Aguda: • No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (I) (AHA’07) • DHP de acción larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA’07) • DHP de acción larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA’07) • Nifedipino de acción corta en presencia de BB(IIb) (AHA’07) • Nifedipino de acción corta está contraindicado en ausencia de BB(III) (AHA’07) • ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes • ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction

  37. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL Chen HSV, Pinto DS. N Eng J Med 2003;349:e1

  38. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  39. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  40. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS 1980 Previenen vasoespasmo • <nº episodios de isquemia silente • <nº episodios de angina • Mejora el pronóstico • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4

  41. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS NITRATOS vs EFECTO SINÉRGICO AMBOS SON EFICACES • Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos • En ocasiones necesaria asociación (CaA + Nitratos de acción larga) •  mejora el pronóstico y la necesidad de revascularización Antman et al. N Engl J Med. 1980,302:1269-1273 Lombardi M et al. Eur Heart J. 1993 Jun;14(6):845-51 Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6

  42. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS CALCIOANTAGONISTAS vs • Nifedipino (acción corta y larga) • Verapamilo, Diltiazem • Amlodipino, Benidipino EFICACIA SIMILAR • Alivio sintomatología. • Supresión isquemia asintomática Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Mar;51(3):253-7 Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol. 1991 Sep 1;68(6):580-4

  43. ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS NITRATOS de acción prolongada + DHP + Verapamilo / Diltiazem Control FRCV Abandono TABACO Prazosina Nicorandil ICP • ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA 2007 • Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction

  44. IVABRADINA

  45. RR IVABRADINA Inhibidor selectivo de la corriente If Metabolismo por Citocromo 450 CYP 3A4 CONTRAINDICACIONES • BRADICARDIA (FC<60 lpm) • Trastornos de la conducción • IAM /SCASEST • Shock • HipoTA 0 mV Reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca EFECTOS SECUNDARIOS • ALT. VISUALES (fosfenos) • BRADICARDIA -40 mV If -70 mV Ivabradina Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13.

  46. ANGINA ESTABLE IVABRADINA ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  47. ANGINA ESTABLE IVABRADINA ISQUEMIA • Contractilidad • Tensión pared VI • Frecuencia Cardiaca • Flujo coronario • Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

  48. ANGINA ESTABLE IVABRADINA • Episodios de angina • Consumo de NTG sl • Duración de ej (Ergometría) EVENTOS “NO DUROS”: MORTALIDAD: INITIATIVE • 939 pacientes con AE • Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem • No inferioridad de Ivabradina. Segura. ASSOCIATE BEAUTIFUL • 889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d • Ivabradina 5-7.5 mg/12h durante 2 m • Eficacia adicional al Atenolol, segura y bien tolerada. • 10917 pacientes con AE y FEVI <40% en situación estable. • Ivabradina vs Placebo • No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e ingreso por IAM o ICC) • Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien tolerada. INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26:2529-36 ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8 BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16

  49. ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006

  50. ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN • Se podrá probar en caso de intolerancia a betabloqueantes (IIa) (ESC06) TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS

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