Kuliah Kimia Medisinal I Dr.Pudjono,SU,Apt. 1. Histamin dan antagonis H 1 dan H 2

1. Kuliah Kimia Medisinal I Dr.Pudjono,SU,Apt. 1. Histamin dan antagonis H1 dan H2 2. Analgetika narkotik dan non narkotik

2. Pustaka Wolff, M. E., 1995, Burger’s Medicinal Chemistry, Ed. III., John Wiley & Sons, California. Block J.H. and Beale J.M., 2008 , Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Ed. 11th, Lippincott Willians &Wilkins, Toronto Foye W.O., Lemke, T.L., Williams D.A., 2004, Principles of Medicinal Chemistry, 5th., Lea & Febiger, Boston Dewick, P.M., 2002, Medicinal Natural Products a Biosynthetic Approach, Second Ed., John Wiley, Baffins Lane, Chichester Siswandono & Bambang Sukardjo (ed), 2000, Kimia Medisinal, ed. 2, Airlangga University Press, Surabaya. Ebel S., 1979: Synthetische Arzneimittel, ein Lehr und Handbuch, VCH, Weinheim Akses Internet

3. HISTAMIN DAN ANTAGONIS HISTAMIN Struktur Histamin ( -imidazoliletilamin atau 1-H-imidazol-4-etanamin)

4. Histamine Sir Henry Dale, Penemu histamin Dari Dr.Jhon Buynak, dalam medicinal chemistry

6. Sisi reseptor Ion histamonium

7. Tersebar di alam, terdapat di ergot dan tanaman lain, serta disemua organ dan jaringan tubuh manusia. • Histamin bersifat basa, gugus amino rantai samping memp. pKa = 9,70 dan gugus imidazol amin memp.pKa = 5,90. • Pada pH tubuh senyawa ini berada sebagai kation bervalensi tunggal

9. Dalam tubuh histamin berasal dari hasil dekarboksilasi histidin dari alam. • Reaksinya dikatalisir oleh histidin dekarboksilase (William & Lemke,2002)

11. Histamin mempunyai sifat: - merangsang sekresi asam lambung, - menaikkan laju jantung - menghambat kontraksi uterus tikus - stimulasi sel parietal pada perut, sehingga sekresi HCl meningkat - pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit epigastrik, mual muntah dan diare. - dilatasi arteriol pra dan pasca kapiler sehingga terjadi peningkatan permeabilitas

13. SENYAWA-SENYAWA AGONIS HISTAMIN: Betazol HCl Selain itu senyawa lain yang merupakan agonis histamin adalah :

15. Histamin fosfat Dalam klinik dipakai untuk diagnosa ketidak-beresan sel penghasil asam ( sel parietal) dalam lambung. Zat ini merupakan stimulan sekresi asam lambung yang kuat. Tidak adanya sekresi asam sesudah injeksi dianggap bukti bahwa kelenjar penghasil asam lambung tidak berfungsi ( suatu kondisi aklorhidria). Dosis lazim : Subkutan 27,5 g / kg BB

16. Betazol HCl Betazol HCl merupakan isomer histamin yang bersifat sebagai agonis histamin. Digunakan untuk mendiagnosa kerusakan sel perut yang memproduksi asam. Dibanding histamin, betazol kurang poten tetapi masih mampu merangsang sekresi lambung dan efek sampingnya lebih kecil dibandingkan dengan histamin. Dosis lazim : subkutan / i.v. 50 mg.

18. Mechanism of Allergy

19. Antihistamin yang ditemukan pertama kali adalah 929 F 929F: Toxic RP2339: The first compound that was used to treat human clinically.

20. Pengikatan histamin pada reseptornya memacu beberapa aksi seperti respon inflamasi. Oleh karena itu aktivitas antagonistik pada reseptor histamin ditandai pada pengikatan secara antagonis dan kompetitif mengeblok substrat alam dari ikatan.

21. Antagonis H -1 Antagonis H-1 sering pula disebut anti-histamin klasik atau antihistamin-H-1

22. Antagonis H1 dievaluasi berdasarkan kemampu-annya menghambat kejang karena induksi histamin pada secarik ileum marmot terpisah. • Antagonis H1 bermanfaat untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca. • Selain itu antagonis H-1 juga digunakan seba- gai antiemetik, antimabuk, anti parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi setempat

23. Antagonis H-1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan schock anafilaksis. Antagonis H-1 menimbulkan efek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan syaraf pusat. Efek samping antagonis H-1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

24. Struktur umum senyawa antagonis H-1 Ar = Aril R = Alkil X = C, N atau O

25. Secara umum atom N ujung harus merupakan amina tersier supaya maksimal aktivitasnya, atau dapat pula bagian dari struktur heterosiklik. • Perpanjangan atau percabangan rantai samping 2-aminoetil menghasilkan senyawa yang kurang aktif. • Parameter fisikokimia dan sterik penting terhadap aksi antagonis H-1, tetapi tidak ada korelasi langsung antara sifat dan efek antihistaminnya.

26. Efek samping Antihistamin • Efek Sedasi (generasi pertama)  bahaya mengendarai kendaraan bermotor atau menjalankan mesin. • Efek muskarinik  mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin, konstipasi

27. Reseptor histamin N N Senyawa dapat berinteraksi dengan reseptor bila jarak N dan N+ rantai samping: Reseptor H1 = 4,55 Ao Reseptor H2 = 3,6 Ao

28. Subtipe reseptor histamin Protein reseptor dalam manusia: Reseptor H1 : 487 asam amino, 56 kd Reseptor H2 : 359 asam amino , 40 kd Reseptor H3 : 445 asam amino, 70 kd Reseptor H4 : 390 asam amino,

29. Aktivasi reseptor H1 oleh histamin berakibat: 1. Penurunan tahanan vaskuler perifer 2. permeabilitas venula post kapiler naik. 3. Vasokonstriksi arteri koroner dan basilaris 4. Bronkospasme 5. Konstraksi otot polos gastrointestinal 6. Rasa sakit dan gatal pd ujung syaraf kulit 7. Pada dosis tinggi menyebabkan pelepasan katekolamin dari medulla adrenalis.

30. Aktivasi reseptor H2 oleh histamin berakibat 1. Penurunan tahanan vaskuler perifer, 2. Vasodilatasi kulit muka, 3. Dilatasi arteri karotis dan pulmonaris 4. Frekuensi dan kontraksi jantung naik 5. Otomatisitas atrium dan ventrikal naik 6. Bronkodilatasi 7. Sekresi asam lambung dan pepsin 8. Hambatan terhadap Ig E-dependen degranulation dari pada basofil.

31. Aktivasi reseptor H3 berakibat: • Penghambatan terhadap pelepasan neurotrans- mitter (histamin) dari neuron-neuron histaminergik di otak. 2. Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus. 3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.

32. Reseptor H4 Reseptor H4 diketemukan terutama dalam jaringan intestinal, limpa, dan sel-sel aktif immun ( seperti T cell, neutrophil dan eosinophil), “ . Reseptor H4 diduga mempunyai peranan penting dalam pengaturan fungsi immun.

33. Berdasar strukturnya antihistamin digolongkan menjadi: A. Eter amino alkil (etanolamin eter) B.Etilen diamin C.Turunan Propilamin D. Antihistamin cincin trisiklik

34. Eter amino alkil ( Etanolamin eter)

35. A. Eter amino alkil Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif. Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1 pada sekresi eksokrin. Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep. Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

36. 1.Difenhidramin HCl USP = Benadryl Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid, tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa pahit, stabil diudara dan larut dalam air, alkohol dan kloroform, pKa : 9 Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5.

37. Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat. Na2CO3 (C6H5)2 CHBr + (CH3)2N CH2CH2OH (C6H5)2CH-OCH2CH2N(CH3)2 Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.

38. Dimenhidrinat USP; Dramamine; = 8-kloroteofilin-2-(difenil metoksi)-N-N- dimetil etilamin. • Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin. • Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat. • Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

40. 3.Karbinoksamin Maleat ; Colistin maleat Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform. Perbedaan struktur karbinoksamin dengan klorfeniramin terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.

41. Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S. Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.

42. 4. Klemastin Fumarat Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam. Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin.

43. B. Etilendiamin. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

44. Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb. Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

45. Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

46. Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum. R R2 N – CH2-CH2- N   R1 R3 Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

47. 1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino] piridin dihidrogen sitrat (1:1) Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

48. 2. Tripelenamin Hidroklorida Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya. Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5. Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan. Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

49. 3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9- p-metoksibenzil) amino] piridil bimaleat Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin. Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot. Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

50. 4. Metapirilen HCL USP ; Histadyl HCL; 2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida Berupa serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina. FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengan- dung metapirilen karena menyebabkan kanker.