Sara Costa Sílvia Andrade Sílvia Diniz Sofia Reis Sofia Lemos Sofia Talambas Suheila Patel

1. Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II 2009-2010 SO 22Miopatia Sara Costa Sílvia Andrade Sílvia Diniz Sofia Reis Sofia Lemos Sofia Talambas Suheila Patel

2. 1.Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos. • 2.Explicar os mecanismos bioquímicos subjacentes às alterações encontradas. • 3.Analisar a disfunção miopática neste contexto clínico e as suas consequências. Objectivos/Sumário

3. Caso clínico • Idade: 55 anos • Sexo: Masculino • Antecedentes patológicos: • Hipertensão; • Duas discectomias lombares (remoção de hérnias discais); • Dores crónicas lombares associada a dores nos membros inferiores. • Terapêutica: • 81 mg/dia ácido acetilsalicílico (aspirina); • 5 mg/dia de ramipril (indicado para hipertensão arterial); • 0,4mg/h penso de nitroglicerina (indicado para angina de peito); • 100 mg/dia atenolol (indicado para doenças cardiovasculares e hipertensão; • 25 mg/dia clortalidona (indicado para a hipertensão);

4. Caso ClíNico • No decorrer de uma investigação de doença coronária foram realizadas: • Angiografia • Detectada uma doença em dois vasos, posteriormente tratada. • Avaliação lipídica: • Colesterol total:10,8 mmol/L; • LDL: 8,5 mmol/L; • HDL e triglicerídeos: normais • Destes valores resultou o diagnóstico de dislipidémia (hipercolesterolémia isolada) primária.

5. Primárias – Origem Genética • Hipercolesterolémia familiar (HF) • Dislipidémia familiar combinada (DFC) • Hipercolesterolemia poligénica • Hipertrigliceridémia familiar • Síndrome da quilomicronémia Dislipidémia primária e secundária • Secundárias – devido a outras doenças ou uso de medicamentos • Hipotiroidismo • Diabetes mellitus (DM) • Síndrome nefrótica • Insuficiência renal crónica • Obesidade • Alcoolismo • Icterícia obstrutiva • Uso de doses altas de diuréticos, beta-bloqueantes, corticosteróides, anabolizantes.

6. Estatinas • Iniciada uma terapia com Rosuvastatina (estatina), pelo cardiologista, de modo a corrigir os níveis lípidicos. O que são estatinas? ✔Inibidores da hidroximetilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase que cataliza a síntese de colesterol endógeno e de lipoproteínas no fígado, prevenindo assim complicações cardiovasculares. ✔Em geral, as estatinas são muito bem toleradas, mas alguns pacientes podem desenvolver toxicidade hepática e/ou muscular (resultantes da sua metabolização), em graus variados.

7. Aproximadamente 4 semanas após o início do tratamento o doente começa a sentir dor nas extremidades inferiores e câimbras mas desprezou esse facto atribuindo-o à sua doença lombar crónica. Como pode ser justificado este desconforto muscular? Estes sintomas persistiram durante 3 meses o que conduziu à avaliação dos níveis de creatina cinase plasmática pelo médico de família. Estes encontravam-se muito elevados, 4517 U/L, sendo os níveis normais entre 55 e 170 U/L.

8. Diagnóstico 2. O que nos indicam os níveis elevados de proteína cinase? Indicam a existência de uma lesão celular provavelmente em tecido muscular por ser nestes tecidos particularmente abundante. Foi então diagnosticada miopatia severa induzida por estatinas.

9. Miopatia O que é a miopatia? • Afecção do sistema muscular, em especial afecção degenerativa dos músculos, com diversas localizações. • É geralmente familiar e hereditária. • Está associada a níveis elevados de creatina cinase. • Factores de risco reconhecidamente associados à miopatia induzida pelas estatinas: • Idade avançada; • Hipotiroidismo; • Insuficiência renal; • Obstrução biliar; • Diabetes; • Trauma recente.

10. Qual a relação entre a administração de estatinas e a miopatia? • Esta relação não está perfeitamente esclarecida, mas colocam-se várias hipóteses: • Redução da small guanosine 5’-triphosphate-binding protein (GTP) • Redução da síntese de colesterol provocando a instabilidade membranar dos miócitos esqueléticos. • Indução da apoptose celular • Alteração dos canais de condução do cloro dentro dos miócitos.

11. O exame clínico foi completado com uma avaliação dos níveis de hormona estimulante da tiróide (TSH) que se verificou estarem elevados (114 mU/L sendo os normais entre 0.3 e 4.2 mU/L) e dos níveis de tiroxina livre (hormona tiróideia) que se encontravam baixos (2 pmol/L sendos os valores normais entre 8 e 21 pmol/L). 3. O que nos sugerem estes valores de TSH e de tiroxina livre? Sugerem que este doente sofra de hipotiroidismo apesar de na sua história clínica negar ter alguma vez experienciado sintomas desta doença.

12. De que forma é que este diagnóstico se sobrepõe ao anterior diagnóstico de dislipidémia primária? TSH Hipotiroidismo Expressão da UCP TSH Receptores LDL Receptores LDL Expressão da UCP Acumulação de lípidos plasmáticos LDL plasmático Sendo conhecida a relação entre hipotiroidismo e dislipidémia concluímos tratar-se, neste caso, de uma dislipidémia secundária induzida pelo hipotiroidismo.

13. Interrompeu-se a administração do rosuvastatina que foi substituída por ezetimiba. Foi igualmente administrada levotiroxina (hipotiroidismo). Apesar de não ter tido sintomas de hipotiroidismo o doente verificou melhorias significativas na sua qualidade de vida. .

14. Numa nova avaliação dos níveis lipídicos e da TSH estes encontravam-se consideravelmente melhores tendo sido suspensa a medicação com estatinas. Em avaliações posteriores os níveis lipídicos não corresponderam à evolução esperada. Foi iniciada um tratamento com pravastatina de baixa dosagem, mas voltaram a surgir dores musculares sendo este último medicamento substituído por fluvastatina (ao qual o doente respondeu positivamente).

15. Porque é que num doente com hipotiroidismo a associação entre administração de estatinas e miopatia é mais grave? • A prescrição de estatinas tem como objectivo a redução da síntese de colesterol. Neste doente não era esse o problema, mas sim a metabolização inapropriada do colesterol por acção das hormonas tiroideias. • Uma vez que as estatinas não estão a actuar sobre a causa real da dislipidémia tornam-se ainda mais tóxicas para o organismo.

16. Qual seria a complicação mais grave se o doente não fosse correctamente diagnosticado atempadamente? Rabdomiólise - Degenerescência do músculo esquelético levando à libertação de produtos das células musculares na corrente sanguínea. Alguns destes produtos conduzem a uma situação de insuficiência renal aguda por obstrução tubular.

17. Dislipidémia primária Administração de estatinas Avaliação da creatina cinase Dor muscular Miopatia induzida por estatinas Grande desconforto Avaliação da TSH e tiroxina livre Rabdomiólise – potencialmente fatal Hipotiroidismo Levotiroxina e estatinas menos agressivas Dislipidémia secundária induzida por hipotiroidismo

18. Bibliografia • BAR, Simona L.; HOLMES, Daniel T.; FROHLICH, Jiri; Asymptomatic hypothyroidism and statin-induced myopathy; Canadian Family Physician; Le médecin de famille canadien, Vol 53: March 2007. • Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymozko, L. Stryer) 6ª Ed., W. H. Freeman & Company, 2006. • BRUNS Alessandra; GOLDENBERG José; Artropatias iatrogênicas droga-induzidas (Iatrogenic drug-induced arthropathy); einstein. 2008; 6 (Supl 1):S128-S32, consultado em: • http://apps.einstein.br/revista/arquivos/PDF/769-Einstein%20Suplemento%20v6n1%20pS128-132.pdf • DEVLIN, T.M.;Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations;6ª Ed., Wiley-Liss, 2005.LT • SIQUEIRA, Maria Eduarda Menezes; FRANCALACCI, Luis Claudio; PEREIRA, Camila Girardi;Insuficiência Renal Aguda e Rabdomiólise Induzida pelo Uso de Estatina. Relato de Caso (Acute Renal Failure and Rhabdomyolysis Induced by Statin. Case Report); Rev Bras Clin Med, 2008;6:273-275