第 38 章

1. 第38章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic drugs 基础医学院药理学系 章国良 电话： 82801421

2. 一、 概 述 恶性肿瘤传统治疗方法 手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗） 中医药治疗 恶性肿瘤治疗的新进展 生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞

3. 环磷酰胺(Cyclophosphamide), 塞替派(Thiotepa), 卡莫司汀(Carmustine),马利兰(Busulfan) 烷化剂 甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU), 巯嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C) 抗代谢药 放线菌素D(Dactinnomycin D), 多柔比星(Doxorubicin),柔红霉素Daunorubicin,DNR),博来霉素(Bieomycin),丝裂霉素(Mitomycin,MMC),替卡霉素(Plicarmycin) 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 长春(新)碱(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇(Paclitaxel), (羟)喜树碱(Camptothecine),三尖杉酯碱(Harringtonine), 顺铂(Cisplatin),卡铂(Carboplatin),维甲酸(retinoc acid), 三氧化二砷(Arsenic trioxide),门冬酰胺酶(L-Asparaginase) 其他 激素类 糖皮质激素,雌激素,雄激素 二、抗肿瘤药物的分类 1. 根据化学结构和来源分类

4. 二、抗肿瘤药物的分类 2. 根据抗肿瘤作用机制分类 细胞增殖周期动力学机制 干扰核酸生物合成: 抗代谢药 烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 拓扑酶抑制剂, 铂类, 影响DNA结构与功能: 干扰转录过程和阻止RNA合成: 抗肿瘤抗生素, 干扰蛋白质合成与功能: 抗肿瘤植物药 调节激素平衡: 激素类

5. 三、抗肿瘤药物的基本作用机制 干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡

6. 四、常用的抗恶性肿瘤药物 1.干扰核酸生物合成（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病; 绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌, 宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨(capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤(6-MP): S-期； 儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期；慢粒；黑色素瘤。 阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。 5. DNA多聚酶抑制剂

7. 四、常用的抗恶性肿瘤药物 2. 影响DNA结构与功能的药物 1） 烷化剂 • 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 • 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能 损害/细胞死亡

8. 2. 影响DNA结构与功能的药物 烷化剂分类及代表药 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)：高效，速效，广谱。 CYPP450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化； 恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、 骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛化学性膀胱炎。 塞替哌(Thiotepa, TSPA)： 乙撑亚胺类， 乳腺癌,卵巢癌,肝癌; 可注射和腔内给药。骨髓抑制。

9. 2. 影响DNA结构与功能的药物 烷化剂分类及代表药 白消安(busulfan; 马利兰, myleran): 慢粒, 原发性血小板增多症,真性红细胞增多症; 久用肺纤维化(马利兰肺),闭经, 睾丸萎缩。 亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine),洛莫司汀 (lomustine), 司莫司汀 (semustine); 脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。 骨髓抑制，肝毒性

10. 2.影响DNA结构与功能的药物 2）破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin):DNA结合DNA链断裂复制受阻；G2和M期； 鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌； 间质性肺炎 纤维化。 丝裂霉素 (mitomycin)：生物还原烷化作用(与DNA双链交叉联结,抑制其复制;使DNA断裂);周期非特异性; 广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。 毒性大.

11. 3）破坏DNA的铂类 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基(G、A、C)交叉联结；周期非特异性, 广谱; 口服无效,静注; 睾丸、卵巢、膀胱癌; 子宫内膜、头颈部癌； 肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin) 2. 影响DNA结构与功能的药物 4） 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱: I; S期,G2 M;胃肠癌、绒癌、急慢粒。 依托泊苷( (etoposide)和替尼泊苷(teniposide) II； S和G1期；(鬼臼毒素半合成衍生物) 睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）

12. 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素 周期非特异性。 嵌入DNA碱基对,干扰转录过程,阻止RNA合成； 放线菌素D (dactinomycin)：G1期; G1C; 拓扑酶II ; 肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回”. 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。低钙血症,肝毒性.

13. 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 1）微管蛋白活性抑制药 微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止 (M期)  长春碱 (vinblatine)、长春新碱 (vincristine)急性白血病,恶性淋巴瘤,绒癌;外周神经炎. 紫杉醇 (paclitaxel)： 紫杉烷二萜； 转移性卵巢癌、乳腺癌； 周围神经病变、过敏反应。

14. 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 2）干扰核蛋白体功能的药物 • 三尖杉酯碱 (harringtonine)： 抑制蛋白质合成起始阶段 核蛋白体分解释出新生肽链有丝分裂 ； 急粒,急单(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌; 心肌损害。 3） 影响氨基酸供应的药物 • 门冬酰胺酶 (asparaginase):急淋； 过敏反应、 精神症状。

15. 5.调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 • 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌 • 选择性雌激素受体调节药:他莫昔芬(tamoxifen) 乳腺癌

16. 五、抗恶性肿瘤药的用药原则 1. 细胞增殖动力学机制： （1）序贯抑制: 使用周期特异和非特异性药物； （2）同步化抑制: 序贯使用周期特异性药物。 2.生化机制(互补抑制): 核酸合成(Doxorubicin) + 细胞毒(cyclophosphamide)DNA修复 3. 毒性反应: 合用激素,长春新碱,博来霉素骨髓抑制 4. 抗癌谱：消化道腺癌5-FU;鳞癌MTX:骨肉瘤Doxo

17. 六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性 一、毒性反应 1. 共有反应 骨髓抑制：除外激素类,博来霉素, 门冬酰胺酶; 消化道反应：恶心、呕吐 脱发

18. 六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性 （2）特有反应 •心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 • 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX • 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 • 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 • 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 • 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇

19. 六、抗肿瘤药的毒性反应和耐药性 二、耐药性 • 天然耐药性(natural resistance)：G0期 • 获得性耐药性 (acquired resistance) • 多药耐药性 (Multidrug resistance)